Demência, também referida como doença neurocognitiva importante (incluindo a doença de Alzheimer ), é um problema crescente devido ao aumento da esperança de vida. Não há cura conhecida. Vários medicamentos são aprovados pela FDA para o tratamento da demência, incluindo inibidores da acetilcolinesterase (por exemplo, donepezil, rivastigmina, galantamina) e um antagonista dos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), mas estes têm uma eficácia limitada, efeitos adversos, e um custo significativo – todos eles contribuem para a procura de terapias alternativas para melhorar a cognição.
Neste artigo, analisamos vários produtos naturais utilizados para melhorar a deficiência cognitiva ou sintomas cognitivos da demência (Tabela).
Ginkgo biloba
Um suplemento popular para cognição é o ginkgo biloba, que é extraído da folha da árvore Maidenhair. Embora tenha sido utilizado como suplemento nos EUA, em muitos países europeus faz parte dos principais cuidados médicos e requer uma receita médica. Um extracto padronizado chamado EGb 761 é prescrito em muitos países fora dos EUA.
Nash e Shah1 examinou os mecanismos do ginkgo biloba que proporcionam benefícios neurocognitivos e definiu os seus 3 principais agentes activos: ginkgolides, bilobalide, e flavonóides. Pensa-se que os ginkgolides inibem o factor de activação das plaquetas, prevenindo assim a coagulação, promovendo o fluxo sanguíneo, e inibindo mediadores inflamatórios como a ciclooxigenase-2, a óxido nítrico sintase, e o factor de necrose tumoral. Pensa-se que o bilobaleto inibe os receptores de factor de activação de plaquetas e
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reduzir os efeitos excitotóxicos do glutamato. Finalmente, os flavonoides servem como antioxidantes que reduzem os danos causados pelos radicais livres.
A maioria dos ensaios que mostram os benefícios do ginkgo biloba dizem respeito à melhoria da cognição em pessoas que já têm um distúrbio neurocognitivo importante ou demência. No entanto, os dados relativos a um benefício em indivíduos cognitivamente intactos são mistos. O estudo mais rigoroso da Mix and Crews2 examinou o efeito de uma dose de 180 mg de ginkgo biloba em indivíduos sem distúrbios neurocognitivos. Os testes neuropsicológicos completos mostraram algumas pequenas melhorias na memória, mas as diferenças intergrupais limitaram os resultados. A dose foi inferior à tipicamente recomendada, que é geralmente cerca de 120 mg a 240 mg, 2 ou 3 vezes por dia. Outro ensaio clínico aleatório (RCT), que utilizou uma dose de 240 mg de ginkgo biloba, demonstrou alguns pequenos efeitos na recordação imediata e retardada.3 Em resumo, não existem provas convincentes que apoiem o uso de ginkgo biloba para melhorar o funcionamento da memória em indivíduos cognitivamente intactos.
Pode o ginkgo biloba prevenir uma deficiência neurocognitiva importante? Quatro estudos bem concebidos mostram resultados diferentes. O estudo Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) examinou mais de 3000 indivíduos com mais de 75 anos de idade com cognição normal ou ligeira deficiência cognitiva.4 O estudo não demonstrou qualquer efeito protector do ginkgo biloba na prevenção da demência.
Outro estudo analisou a prevenção da AD em adultos com 72 a 96 anos com cognição normal ou ligeira deficiência cognitiva.5 O estudo utilizou EGb 761 (um extracto de ginkgo biloba) numa dosagem de 120 mg duas vezes por dia ao longo de 6 anos. Não foi encontrada qualquer redução de risco.
O estudo GuidAge analisou a prevenção da demência com ginkgo biloba em mais de 2000 adultos idosos residentes na comunidade durante um período de 5 anos.6 Tal como o estudo GEM, o estudo GuidAge não mostrou um benefício do ginkgo biloba na prevenção da demência durante 4 anos; contudo, após 5 anos, começou a mostrar uma melhoria. Uma limitação do estudo GuidAge é a incidência especialmente baixa de demência na população participante (1,2/100 a 1,4/100), o que torna mais difícil mostrar significância estatística. O grande estudo PAQUID de 20 anos mostrou que o ginkgo biloba previne a demência. No entanto, características importantes como a dosagem e duração do tratamento com ginkgo não foram documentadas.7
Estes estudos incluem tanto estudos epidemiológicos como RCT, o que torna difícil a comparação dos resultados. Os estudos epidemiológicos não controlam variáveis confusas, tais como factores de risco comórbidos que podem contribuir para o desenvolvimento da demência. Além disso, não existem provas suficientes para apoiar a utilização de ginkgo biloba na prevenção da demência. Estudos que se concentram na dosagem e duração da administração de ginkgo biloba são necessários para remover os potenciais efeitos de confusão.
Algumas provas apoiam o uso de ginkgo biloba naqueles já afectados por uma desordem neurocognitiva importante. Assim, dado que os agentes mais tradicionais não mostram geralmente superioridade, o ginkgo biloba é uma opção razoável para tais pacientes. Os dados sobre o ginkgo biloba para melhorar a cognição em pacientes com demência são mais extensos do que os dados sobre a prevenção da disfunção cognitiva. Birks e Grimley Evans8 avaliaram 36 ensaios sobre os efeitos do ginkgo biloba na cognição em pessoas com deficiência cognitiva e determinaram que os resultados eram inconsistentes, embora tenham observado que o ginkgo biloba é bastante seguro.
Uma meta-análise mais pequena mas mais recente demonstrou um benefício potencial do ginkgo biloba na cognição naqueles que já tinham deficiência cognitiva.9 A diferença média padrão calculada entre ginkgo biloba e placebo foi de -0,89 (intervalo de confiança de 95%, -1,82 a 0,04), e houve um benefício estatisticamente significativo, mas não necessariamente clinicamente significativo, na avaliação da doença de Alzheimer Scale-cognitive (ADAS-cognitive) de 2,65. Melhoria significativa no funcionamento cognitivo em pacientes ambulatoriais com AD ligeira a moderada ou demência vascular ocorreu com 240 mg de EGb 761.10 Além disso, o ginkgo biloba tem um efeito antidepressivo em pacientes com demência.11 Outros estudos demonstraram que o ginkgo biloba não era inferior ao donepezil e pode proporcionar um benefício adicional quando ambos são dados a indivíduos com AD.12,13
Ginkgo biloba deve ser utilizado com precaução em pacientes que estão em risco acrescido de hemorragia porque pode potenciar a hemorragia. Contudo, estudos sobre o seu efeito na função hemorrágica constataram que o ginkgo biloba é seguro sozinho e em combinação com medicamentos antiplaquetários.14,15 As pessoas mais susceptíveis de beneficiar do ginkgo biloba incluem aqueles que já têm demência.
Ácidos gordos Omega-3
Barnes e colegas16 identificaram os ácidos gordos ómega-3 como um dos medicamentos complementares e alternativos mais comuns. As fontes nutricionais de ácidos gordos ómega 3 são principalmente peixe, nozes, algas e krill. As 2 principais formas de ácidos gordos ómega-3 são o ácido eicosapentaenóico (EPA) e o ácido docosahexaenóico (DHA). Os DHAs são importantes no desenvolvimento neuronal; a deficiência de DHA aumenta o risco de atrasos de desenvolvimento.17,18 Para além dos efeitos neurodevelopmentais, os ácidos gordos ómega-3 podem ter um papel neuroprotector através de efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e antiamilóides.19
Num estudo de Fotuhi e colegas,19 o consumo de peixe reduziu o desenvolvimento de AD. No APOE-4 não portadores, o consumo de peixe 2 ou 3 vezes por semana reduziu o desenvolvimento da demência em 50% durante 4 anos.20 Num estudo de acompanhamento prospectivo, foram estudados 899 indivíduos sem demência durante 9 anos. Houve uma redução de 47% no desenvolvimento de AD em participantes com elevados níveis plasmáticos de DHA.21
A suplementação com ácidos gordos ómega 3 tem sido menos promissora do que o consumo de peixe. Uma meta-análise mostrou que a suplementação com ácidos gordos ómega 3 é útil para um ligeiro comprometimento cognitivo mas não para a demência ou prevenção da demência.22 Tanto a atenção como a velocidade de processamento melhoraram com a suplementação.
O alelo APOE-4 é uma predisposição genética para o desenvolvimento da AD. Os indivíduos que têm esta susceptibilidade genética à AD não parecem beneficiar da mesma forma da suplementação com ácido gordo ómega 3 que os indivíduos sem o alelo APOE-4. Os adultos mais velhos que procuram prevenir a AD podem beneficiar de uma dieta rica em ácidos gordos ómega 3, incluindo peixes; enquanto que os adultos mais velhos que já têm uma ligeira deficiência cognitiva podem beneficiar de um suplemento de ácidos gordos ómega 3 para melhorar a atenção e a memória.
suplementos de ácidos gordos ómega 3, principalmente EPA, também fornecem um efeito antidepressivo.23 Assim, é possível que a suplementação para efeitos de deficiência cognitiva possa ter benefícios imprevistos no humor. Da mesma forma, o efeito confuso dos ácidos gordos ómega 3 pode melhorar a cognição com a melhoria da depressão, uma vez que a depressão em pacientes geriátricos muitas vezes afecta negativamente a cognição.
Ginseng
Ginseng pode ter efeitos cognitivos-estimulantes. Num estudo que comparou o ginseng vermelho coreano com placebo, observou-se uma melhoria significativa nos resultados do ADAS-cog nos participantes que receberam 9 g de ginseng.24 Outro estudo utilizou 150 mg de ginseng Panax, bem como outros agentes de melhoramento cognitivo, incluindo 120 mg de ginkgo biloba e geleia real.25 Foi observada uma melhoria estatisticamente significativa na função cognitiva, medida por cerca de 2 pontos no Mini-Mental State Examination (MMSE); contudo, tal melhoria nem sempre é considerada clinicamente significativa.
Huperzina
Huperzina A é um constituinte bioactivo de Huperzia serrata, que foi sugerido para ter efeitos de melhoria cognitiva. A Huperzina tem vários mecanismos de acção semelhantes aos dos medicamentos tradicionais de melhoramento cognitivo, tais como os inibidores da acetilcolinesterase, e os efeitos antagónicos sobre o receptor NMDA. A gama de dose comum é de 200 a 400 µg.
Um RCT mostrou uma melhoria nas actividades da vida diária com 100 µg de huperzina duas vezes por dia.26 No entanto, um estudo americano de maior envergadura demonstrou efeitos menos significativos. O estudo comparou 200 µg e 400 µg de huperzina duas vezes por dia. Foi observado um efeito modesto na cognição com 400 µg de huperzina em doentes com AD.27 O efeito adverso mais comum da huperzina é a náusea. Para os indivíduos com demência que não podem tolerar ou pagar os medicamentos tradicionais de reforço cognitivo, a huperzina pode ser uma alternativa eficaz.
Vitaminas B12 e B9
Deficiências em cianocobalamina (vitamina B12) e folato (vitamina B9) podem causar um défice cognitivo. Por conseguinte, é prática corrente avaliar os níveis destas vitaminas em qualquer pessoa que apresente deficiências cognitivas.28 Baixos níveis de vitamina B12, como evidenciado por elevações em metilmalonato e homocisteína, estão relacionados com deficiências na memória e diminuições na velocidade perceptiva e no volume cerebral.29
Os dados não suportam um efeito de reforço cognitivo em indivíduos com níveis normais de vitamina B.30 As doses de suplementos vitamínicos no estudo foram de 5 mg de folato, 25 mg de vitamina B6, e 1 mg de vitamina B12; a duração do tratamento foi de 18 meses. Outro estudo que incluiu indivíduos com mais de 60 anos com AD ou demência vascular e níveis normais de vitamina B também não conseguiu mostrar um efeito terapêutico com suplementação de vitamina B.31
Vitaminas B12 e B9 podem ter um efeito de reforço cognitivo em pessoas com cognição normal. Foram observados benefícios terapêuticos na recordação imediata e tardia com a suplementação de vitamina B em adultos com idades compreendidas entre os 60 e os 74 anos.32 Embora não existam provas suficientes para mostrar o benefício da suplementação de vitamina B na cognição em pessoas com demência e níveis normais de vitamina B, os dados sugerem algum benefício em indivíduos cognitivamente intactos. Os efeitos adversos incluem indução de mania e sensações de ardor.
Vitamina D
Vitamina D estimula a fagocitose induzida por macrófagos da proteína beta-amilóide.33 Num estudo populacional com 171 indivíduos, observou-se um aumento da incidência de demência de todas as causas naqueles que tinham deficiência de vitamina D em comparação com aqueles que tinham níveis normais.34
Além da cognição, a vitamina D parece ter uma janela terapêutica para se esforçar por optimizar o tratamento. Os níveis ideais de vitamina D (25-hidroxivitamina D) são superiores a 25 nmol/L e inferiores a 50 nmol/L. Michaelsson e colegas35 relataram um aumento da mortalidade relacionada com níveis baixos de vitamina D (< 46 nmol/L) e níveis elevados de vitamina D (> 98 nmol/L). Um RCT de mulheres mais velhas com níveis normais de vitamina D demonstrou um risco acrescido de quedas e fracturas quando os participantes receberam um grande bolo de vitamina D.36 Níveis elevados de vitamina D (> 56 mmol/L) também aumentam o risco de mortalidade.37
Óleo de coco/caprilideno
O óleo de coco é um ácido gordo de cadeia média que é mais facilmente digerido do que os ácidos gordos saturados identificados como ácidos gordos de cadeia longa.38 Existem provas limitadas que apoiam a utilização de óleo de coco para AD. A maior parte das provas provêm do Newport Story, que consiste em efeitos robustos num estudo de caso de um homem com AD.39
O óleo de coco é hipotético de ter numerosos efeitos benéficos, que poderiam indirectamente reduzir o risco de AD. Vários mecanismos podem estar implicados, incluindo o seu efeito antioxidante; além disso, o óleo de coco reduz a acumulação de beta-amilóide e diminui a resistência à insulina e ao colesterol lipoproteico de baixa densidade.38
Existem mais evidências que apoiam o caprilideno (Axona), que é um derivado do óleo de coco e consiste em ácidos gordos de cadeia média. A teoria por detrás do caprilideno baseia-se no hipometabolismo da glucose no cérebro de pacientes com AD. O caprilideno cria um estado de cetose que proporciona uma fonte de energia alternativa para os neurónios.40 Os pacientes com AD ligeira a moderada que receberam caprilideno mostraram uma melhoria média de 1,533 pontos em ADAS-cog após 45 dias. É importante notar que esta melhoria foi observada apenas naqueles que não eram portadores de aleloAPOE-4 e que muitos dos indivíduos estavam a tomar medicamentos que melhoram a capacidade cognitiva (inibidores da acetilcolinesterase ou memantina) bem como o caprilideno.
p>Oleo de coco e o seu derivado caprilideno têm efeitos adversos limitados. Os mais comuns incluem efeitos gastrointestinais, tais como diarreia, flatulência, e dispepsia.
Resveratrol e curcumina
P>Embora não haja provas suficientes para recomendar resveratrol ou curcumina na prevenção ou tratamento da deficiência cognitiva, os 2 suplementos mantêm-se prometedores na melhoria da cognição. Um RCT fase 2 com resveratrol não demonstrou alterações significativas na cognição medida por MMSE ou ADAS, mas mostrou um aumento nos níveis de líquido cefalorraquidiano de beta amilóide, um biomarcador de AD.41
Houve também alguns resultados positivos com curcumina. Um estudo realizado por Baum e collegues42 mostrou uma boa tolerabilidade mas não detectou um efeito de melhoramento cognitivo. Em indivíduos cognitivamente intactos, a curcumina reduziu os níveis de triglicéridos, bem como os níveis de beta-amilóide plasmático.43
Conclusão
Multiplos agentes são comercializados para o défice cognitivo; contudo, poucos têm provas convincentes para recomendar a sua utilização em populações vulneráveis. São necessários mais dados para compreender melhor estes potenciais tratamentos para a deficiência cognitiva. Idealmente, estudos maiores e melhor concebidos com doses múltiplas beneficiariam a nossa compreensão, assim como estudos que ajudam a identificar o mecanismo específico de acção dos vários medicamentos complementares e alternativos.
Disclosures:
Dr. Varteresian é psiquiatra do MH, Departamento de Saúde Mental do Condado de Los Angeles, e professor clínico assistente (voluntário) na Universidade da Califórnia, Irvine. O Dr. Lavretsky é Professor de Psiquiatria na Universidade da Califórnia, Los Angeles (UCLA) e Director do Programa de Investigação sobre o Humor, Stress e Bem-Estar no Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, Geffen School of Medicine na UCLA. A Dra. Varteresian relata não ter conflitos de interesse relativamente ao tema deste artigo; a Dra. Lavretsky relata ser beneficiária de bolsas do Instituto de Investigação Florestal/Actavis e do NICCIN e NIMH.
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