trata a artrite, senta-se numa prateleira de farmácia em Princeton, Illinois, em 27 de Abril de 2015. Fotógrafo: Daniel Acker/Bloomberg
Em Dezembro de 1998, foi aprovado o primeiro de uma nova classe de analgésicos para a artrite. Chamado Celebrex (nome genérico: celecoxib), este medicamento era um inibidor selectivo do COX-2, concebido para manter as propriedades de redução da dor de medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides tradicionais (AINEs) como o ibuprofeno e o naproxeno, mas não ser sobrecarregado com efeitos secundários gastrointestinais que atormentavam os medicamentos mais antigos. Um mês após o Celebrex ter sido lançado conjuntamente pela Pharmacia e pela Pfizer, a Merck lançou o seu próprio inibidor de COX-2, Vioxx, e as prescrições para estes dois novos medicamentos descolaram.
No entanto, os inibidores de COX-2 tinham uma utilização potencial para além do alívio da dor. O Celebrex demonstrou reduzir a formação de pólipos no cólon de pacientes com polipose adenomatosa familiar (FAP), uma doença rara que se não for tratada pode levar ao cancro do cólon. De facto, a FDA tinha aprovado um suplemento de NDA para a utilização do Celebrex em doentes com FAP. Os cientistas acreditavam que era possível que os inibidores COX-2 pudessem ser utilizados para tratar também a população mais vasta de cancro do cólon. Assim, tanto a Pfizer como a Merck lançaram estudos a longo prazo em doentes com cancro do cólon para testar esta hipótese.
Então, a 27 de Setembro de 2004, o conselho de monitorização de segurança de dados responsável pela supervisão do estudo da Merck, conhecido como APPROVe (“Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx”), lançou uma bomba. Recomendaram que o estudo fosse interrompido porque os pacientes que tomavam o medicamento apresentavam um risco acrescido de ataques cardíacos e AVC, particularmente naqueles que tinham estado em Vioxx durante mais de 18 meses. A Merck retirou imediatamente a Vioxx do mercado. No entanto, a FDA encontrava-se num dilema. O Celebrex ainda estava no mercado e outros inibidores de COX-2 estavam em fase final de desenvolvimento. Será que o aumento do risco cardiovascular (CV) foi considerado único para o Vioxx, ou será que todos os inibidores de COX-2 sofreram efeitos adversos do CV? Para ajudar com este problema, a FDA convocou uma reunião conjunta do seu Comité Consultivo para a Artrite e do Comité Consultivo para a Segurança dos Medicamentos & Comité Consultivo para a Gestão do Risco. Esta reunião durou três dias e consistiu em 30 conselheiros – um número invulgarmente elevado. Cobriu a gama das propriedades dos inibidores de COX-2, a fim de compreender a relação risco-benefício que estes fármacos representavam para os pacientes. No final destas sessões, o comité conjunto votou para permitir que o Celebrex permanecesse no mercado, uma vez que se tornou claro que a utilização a longo prazo de outros AINEs também representava riscos para o CV. A FDA concordou com esta recomendação. De facto, um dos grandes resultados desta reunião foi que os AINS não selectivos também representavam um risco de CV. Como resultado, a FDA fez a seguinte alteração ao rótulo Celebrex:
Celebrex pode causar um risco acrescido de eventos trombóticos cardiovasculares graves, enfarte do miocárdio e AVC, o que pode ser fatal. Todos os AINEs podem ter um risco semelhante. Este risco pode aumentar com a duração da utilização. Os doentes com doença cardiovascular ou factores de risco de doença cardiovascular podem estar em maior risco.
Enquanto isto resolvia o problema imediato, a FDA tinha agora um problema maior. Os pacientes com artrite tendem a ser mais velhos, mais pesados e não facilmente capazes de fazer exercício devido a dores nas articulações – os próprios pacientes que são propensos a doenças cardíacas. Como devem os médicos ser aconselhados quanto à melhor forma de tratar a dor da artrite nesta população? A FDA pediu à Pfizer que patrocinasse um estudo para responder a essa pergunta. Conhecido como PRECISÃO (“Prospective Randomized Evaluation of Celebrex Integrated Safety vs. Ibuprofen ou Naproxen”), o estudo foi conduzido pelo estimado cardiologista Dr. Steven Nissen da Clínica Cleveland e envolveu 24.081 pacientes, um terço dos quais foram atribuídos aleatoriamente ao Celebrex, um terço cada um a doses de ibuprofeno e naproxeno prescritas. Os principais critérios de inclusão para o ensaio foram que os pacientes tinham estabelecido doença CV ou aumentado o risco para o desenvolvimento da doença CV. O resultado primário medido foi a morte por causas CV, incluindo morte hemorrágica, enfarte do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal.
Os resultados da PRECISÃO estão agora disponíveis. Foram apresentados ontem pelo Dr. Nissen na reunião em curso da American Heart Association, com publicação simultânea dos resultados no New England Journal of Medicine. É seguro dizer que o que os investigadores do PRECISION encontraram teria assustado os participantes nas reuniões do Comité Consultivo da FDA realizadas em 2004. Houve 188 mortes (2,3%) por causas CV para os doentes Celebrex, 201 mortes (2,5%) para os doentes com naproxen e 218 (2,7%) para os doentes com ibuprofeno. No artigo do NEJM, os autores afirmam que “o ensaio PRECISION fornece provas estatisticamente fortes de que o risco cardiovascular associado a doses moderadas de celecoxib não é maior do que o associado a AINEs não selectivos”. Continuam a afirmar que “os resultados do ensaio não apoiam a crença amplamente defendida de que o tratamento com naproxen, em comparação com outros AINEs, resulta em melhores resultados cardiovasculares”
Outras vezes, os resultados do PRECISÃO forneceram outras revelações. Enquanto o objectivo principal do ensaio era avaliar os resultados do CV, os resultados gastrointestinais e renais foram considerados como desfechos secundários. Não é surpresa que o Celebrex tenha tido significativamente menos problemas de segurança de IG – afinal, foi por isso que estes medicamentos foram desenvolvidos pela primeira vez. Mas as taxas de eventos adversos renais e de hospitalizações por tensão arterial elevada também foram significativamente mais baixas para o Celebrex em comparação com o ibuprofeno (embora Celebrex e naproxen não fossem diferentes neste efeito.)
Os investigadores do estudo reconheceram que PRECISÃO tinha limitações:
A adesão e retenção eram inferiores às da maioria dos ensaios que avaliam os resultados cardiovasculares, o que reflecte os desafios do tratamento a longo prazo de uma condição dolorosa em pacientes que frequentemente sentem frustração com sintomas não aliviados e mudam de terapia ou abandonam o ensaio. Foram também encontrados baixos níveis de aderência em estudos anteriores sobre a dor.
Os eventos que rodearam a retirada de Vioxx do mercado levaram a uma série de ataques à indústria farmacêutica. A indústria, especificamente a Pfizer e a Merck, foram vistas como lucradoras, comprometidas não com os pacientes mas com os lucros. Foi alegado que os inibidores de COX-2 eram medicamentos que não eram necessários e que na realidade prejudicavam os pacientes. Os resultados da PRECISÃO mostram que este não é o caso. Celebrex é uma droga importante para os médicos utilizarem no tratamento de pacientes com artrite com dores significativas. É mais seguro de usar na perspectiva da IG do que os AINE não selectivos e, em pacientes com problemas de função renal, é mais seguro do que o ibuprofeno.
PRECISÃO foi um ensaio longo e dispendioso. Acho que custou à Pfizer mais de 500 milhões de dólares. Além disso, a Pfizer beneficiará pouco com estes resultados. Celebrex está agora disponível genericamente como celecoxib. Os fabricantes de medicamentos genéricos irão beneficiar destes resultados, pois é provável que mais celecoxib seja prescrito como resultado de PRECISÃO. Finalmente, é de notar que apenas uma empresa farmacêutica do tamanho da Pfizer poderia ter financiado um estudo deste tipo. Do ponto de vista da orçamentação, teria sido incapacitante para uma agência como a NIH ter pago por isto.
PRECISION ajudou médicos e pacientes a compreender melhor os riscos e benefícios dos medicamentos utilizados para tratar a dor da artrite. Eles têm de agradecer à Pfizer por isso.
(O autor é o antigo chefe da Pfizer Global R&D.)