O tratamento profiláctico destina-se principalmente a reduzir a frequência das crises de enxaqueca. É geralmente proposto a pacientes que sofrem de dois ou mais ataques por mês. Também deve ser considerado em pacientes que sofrem de ataques menos frequentes, mas prolongados, incapacitantes com uma resposta deficiente ao tratamento abortivo, e que consideram que a sua qualidade de vida é reduzida entre ataques. O consumo excessivo de medicamentos agudos, mais de duas vezes por semana, é uma forte indicação para o tratamento profilático. A fim de obter uma boa adesão ao tratamento, o paciente deve ser informado da eficácia esperada dos medicamentos, e dos seus efeitos secundários mais frequentes. Assim, a escolha de um fármaco profilático é feita em conjunto com o paciente. Com base nos resultados de ensaios controlados publicados, os principais fármacos profiláticos são alguns betabloqueadores, metisergida, pizotifeno, oxetorona, flunarizina, amitriptilina, AINE, e valproato de sódio. Alguns medicamentos menos avaliados, tais como aspirina, DHE, indoramina, verapamil, podem ser úteis. Outras substâncias, tais como riboflavina e novas drogas anti-epilépticas estão a ser avaliadas. A escolha do fármaco para começar depende de várias considerações. O primeiro passo é certificar-se de que não há contra indicações, nem possível interacção com os medicamentos abortivos. Depois, os possíveis efeitos secundários serão tidos em conta, por exemplo, o aumento de peso é um problema para a maioria das mulheres jovens e os pacientes que praticam desporto podem não tolerar os betabloqueadores. As patologias associadas têm de ser verificadas. Por exemplo, uma enxaqueca hipertensiva pode beneficiar de betabloqueadores; num paciente que sofre tanto de enxaquecas como de dores de cabeça do tipo tensão ou de depressão, a amitriptilina é o medicamento de primeira escolha. O tipo de enxaqueca também deve ser considerado; por exemplo, em ataques frequentes com aura, recomenda-se a toma de aspirina e evitam-se os betabloqueadores. Na maioria dos casos, a profilaxia deve ser dada como monoterapia, sendo muitas vezes necessário experimentar sucessivamente vários fármacos antes de encontrar o mais apropriado. As doses devem ser aumentadas gradualmente, de modo a atingir a dose diária recomendada, apenas se a tolerância o permitir. A eficácia do tratamento tem de ser avaliada após 2 ou 3 meses, durante os quais o paciente deve manter um diário de dores de cabeça. Se o medicamento for considerado ineficaz, deve ser verificada uma utilização excessiva de medicamentos sintomáticos, bem como um cumprimento deficiente, qualquer um dos quais pode ser responsável. No caso de um tratamento bem sucedido, deve ser continuado durante 6 ou 12 meses, e depois, deve tentar-se afinar a dose a fim de parar o tratamento ou, pelo menos, encontrar a dose mínima activa. Relaxamento, biofeedback, terapias para lidar com o stress, acupunctura também são susceptíveis de ser eficazes na profilaxia da enxaqueca.