FARMACOLOGIA CLÍNICA
Salmonella typhi é o agente etiológico da febre tifóide, uma doença entérica aguda e febril. A febre tifóide continua a ser uma doença importante em muitas partes do mundo. Os viajantes que entram nas zonas infectadas correm o risco de contrair febre tifóide após a ingestão de alimentos ou água contaminados. A febre tifóide é considerada endémica na maioria das zonas da América Central e do Sul, do continente africano, do Próximo Oriente e Médio Oriente, do Sudeste Asiático e do subcontinente indiano (3). Há aproximadamente 500 casos de febre tifóide por ano diagnosticados nos Estados Unidos (4). Em 62% destes pacientes (dados de 1975 – 1984) a doença foi adquirida fora dos Estados Unidos, enquanto em 38% dos pacientes a doença foi adquirida dentro dos Estados Unidos (5). Dos 340 casos adquiridos nos Estados Unidos entre 1977 e 1979, 23% dos casos foram associados a portadores de tifo,24% foram devidos a surtos de alimentos, 23% foram associados à ingestão de alimentos ou água contaminados, 6% devido a contacto doméstico com uma pessoa infectada e 4% após exposição a S. typhi num ambiente de laboratório (6).
A maioria dos casos de tifo responde favoravelmente à terapia antibiótica. No entanto, o aparecimento de estirpes multi-resistentes a uma terapia extremamente complicada e os casos de febre tifóide tratados com medicamentos eficazes podem ser fatais (7). Aproximadamente 2â “4% dos casos de febre tifóide aguda resultam no desenvolvimento de um estado portador crónico (8). Estes não-sintomaticilantes são o reservatório natural para a S. typhi e podem servir para manter a doença no seu estado endémico ou para infectar directamente indivíduos(3).
Estirpes virulentas de S. typhi por ingestão podem passar através da barreira do ácido estomacal, colonizar o tracto intestinal, penetrar no lúmen e entrar no sistema linfático e na corrente sanguínea, causando assim a doença. Um possível mecanismo através do qual a doença pode ser prevenida é evitar uma resposta imunitária local no tracto intestinal. Tal imunidade local pode ser induzida pela ingestão oral de uma estirpe viva atenuada de S. typhiundergoing uma infecção abortada. A capacidade da S. typhi de causar a doença e de induzir uma resposta imunitária protectora depende de as bactérias possuírem um lipopolissacarídeo completo (1). A estirpe de S. typhi Ty21avaccine, em virtude de uma redução das enzimas essenciais para a lipopolissacaridebiossíntese, é limitada na sua capacidade de produzir um lipopolissacarídeo completo (1,2). Contudo, uma quantidade suficiente de lipopolissacarídeo completo é sintetizada para evocar uma resposta imunitária protectora. Apesar dos baixos níveis de síntese de lipopolissacarídeo, as células lise antes de recuperar o fenótipo virulento devido à acumulação intracelular de intermediários durante a lipopolissacaridiossíntese (1,2).
Resultados de estudos clínicos indicam que adultos e crianças com mais de 6 anos de idade podem ser protegidos contra a febre tifóide na sequência da ingestão oral de 4 doses de Vivotif (Typhoid Vaccine Live OralTy21a). A eficácia da estirpe S. typhi Ty21a foi avaliada numa série de ensaios de campo aleatórios, duplo-cegos e controlados. Os casos suspeitos de tifoides, detectados por vigilância passiva, foram confirmados bacteriologicamente quer por cultura de sangue ou de medula óssea. O primeiro ensaio foi realizado em Alexandria, Egipto, com uma população estudada de 32.388 crianças com idades compreendidas entre os 6 e os 7 anos.3 doses de vacina, sob a forma de uma suspensão recentemente reconstituída e administrada após ingestão de 1 g de bicarbonato, foram administradas em dias alternados. A imunização resultou numa diminuição de 95% na incidência da febre tifóide durante um período de 3 anos de vigilância(9). Uma série de ensaios de campo foram subsequentemente realizados em Santiago, Chile, para avaliar a eficácia quando a estirpe vacinal foi administrada sob a forma de cápsula revestida com revestimento entérico resistente aos anácidos. O ensaio inicial envolveu 82.543 crianças em idade escolar, e comparou 1 ou 2 doses de vacina administradas numa semanaapart. Após 24 meses de eficácia da vacina de vigilância foi de 29% (95% CI =4%â” 47%) para a programação de dose única e 59% (95% CI = 41%â” 71%) para os 2-dosescaminhos (10). Um outro ensaio de campo foi realizado em Santiago, Chile, envolvendo109.594 crianças em idade escolar (11). 3 doses de cápsulas revestidas com entérico foram administradas ou em dias alternados (horário de imunização curto) ou 21 diasapart (horário de imunização longo). Após 36 meses de vigilância, a vacinação resultou numa diminuição de 67% (95% CI = 47%â “79%) na incidência de febre aftosa no grupo de programação de imunização curta e uma redução de 49% (95%CI = 24%â “66%) no grupo de programação de imunização longa. Após 48 meses de levantamento, o programa de imunização curto resultou numa diminuição de 69% (95% CI = 55% – “80%”) da febre tifóide (12). Foi observado um nível de protecção não diminuído durante o quinto ano de vigilância. Em seguida, foi realizado um ensaio de campo em Santiago do Chile para determinar a eficácia relativa de 2, 3 e 4 doses de vacina entério-coatecida administrada em dias alternados a crianças em idade escolar. A eficácia relativa da vacina, determinada por comparação da incidência da doença dentro dos 3 grupos vacinados, foi mais elevada para o regime de 4 doses (13). A incidência de febre aftosa por 105 sujeitos de estudo foi de 160,5 (95% CI = 130â “191) para o regime de 3 doses versus 95,8 (95% CI = 71â “121) para o regime de 4 doses (p < 0,004).Um ensaio de campo adicional para determinar a eficácia da vacina foi conduzido em Plaju,Indonésia envolvendo 20.543 indivíduos de aproximadamente 3 a 44 anos de idade (14). Devido a considerações logísticas, foram administradas 3 doses de cápsulas revestidas com entérico a intervalos semanais, um cronograma conhecido por fornecer uma protecção sub-óptima (11). Após 30 meses de eficácia da vacina de vigilância para todos os grupos etários foi de 42% (95% CI = 23%â “57%). Os organismos vacinais podem ser eliminados transitoriamente em tesouras de recipientes de vacinas (16). No entanto, a transmissão secundária de organismos vacinais não foi documentada. Ty21a não foi isolada de culturas de sangue após a imunização. Actualmente, desconhece-se o(s) mecanismo(s) preciso(s) pelo qual Vivotif confere(m) protecção contra a febre tifóide. No entanto, sabe-se que a imunização de indivíduos adultos pode desencadear uma resposta humoral anti-S. typhiLPS anticorpos. Tirando partido deste facto, a taxa de seroconversão (definida como um aumento de ≥ 0,15 em unidades de densidade óptica em relação a unidades de densidade óptica determinadas em baselina num ELISA) foi comparada num estudo aberto entre adultos que vivem numa área endémica (Chile) e áreas não endémicas (Estados Unidos e Suíça) após a ingestão de 3 doses de vacina. Foram observadas taxas de seroconversão comparáveis entre estes grupos (15). S. typhi Typhi21a cultivada em meio que não contém IHA induziu uma resposta de anticorpos anti-S. typhi LPS comparável à obtida com organismos vacinais cultivados em meio que contém IHA (15). Estudos de desafio em voluntários norte-americanos mostraram que a estirpe Ty21a é capaz de proporcionar uma protecção significativa a um desafio experimental de S.typhi (16). Devido à incidência muito baixa da febre tifóide em cidadãos dos Estados Unidos, os estudos de eficácia não são actualmente viáveis nesta população. No entanto, as observações acima mencionadas apoiam a expectativa de que o Vivotif proporcionará protecção aos receptores contra a endemia não tifóide, tal como nos Estados Unidos.
1. Germanier R., E. F. Isolamento e caracterização de Gal E mutante Ty21a de Salmonella typhi: uma estirpe candidata à vacina de tifóide viva, oral. J. Infect. Dis. 131: 553-558, 1975.
2. Germanier R., E. F. Características da estirpe atenuada da vacina oral S. typhi Typhi21a. Desenvolver. Biol. Standard53: 3-7, 1983.
3. Miller S.I., E.L. Hohmann, D.A. Pegues. Salmonella (incluindo o tifo de Salmonella). In: Princípios e prática de doenças infecciosas. G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin (ed.) quarta edição, Churchill LivingstoneInc. 2013-2033, 1995.
4. Centros de Controlo de Doenças. Summary of notifiablediseases, Estados Unidos 1995. MMWR 44 (Suplemento), 1996.
5. Ryan C.A., N.T. Hargrett-Bean, P.A. Blake. Salmonella typhi infections in the United States, 1975-1984: Increasing role offoreign travel. Rev. Infecto. Dis. 11: 1-8, 1989.
6. Taylor D.N., R.A. Pollard, P.A. Blake. Typhoid in the United States and the Risk to the International Traveler. J. Infect. Dis. 148:599-602, 1983.
7. Recomendações do Comité Consultivo de Práticas de Munização (ACIP): Imunização contra o Tifo. MMWR 43 (RR-14), 1994.
8. Ames W.R., M. Robbins. Idade e sexo como factores no desenvolvimento do estado portador do tifo, e um modelo para estimar aprevalência portadora. Ames W.R., M. Robbins. J. Saúde Pública 33: 221-230, 1943.
9. Wahdan M.H., C. S., Y. Cerisier, S. Sallam, R. Germanier. Um ensaio de campo controlado da estirpe viva de Salmonella typhi Ty21a vacina oral contra a febre tifóide: resultados de três anos. J. Infect. Dis. 145: 292-296,1982.
10. Black R.E., M.M. Levine, C. Ferreccio, M.L. Clements, C. Lanata, J. Rooney, R. Germanier, Comité de Tifo do Chile. Eficácia de uma ou duas doses de vacina contra Ty21a Salmonella typhi em cápsulas revestidas com entérico, num ensaio de campo controlado. Vacina 8: 81-84, 1990.
11. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, R. Germanier, Comité Chileno do Tifoídea. Ensaio de Campo em Grande Escala da Vacina Tifóide Ty21a Ty21a em Formulação de Cápsula com Revestimento Entérico. Lanceta 1: 1049-1052,1987.
12. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, C.O. Tacket, R. Germanier, Comité de Tifo do Chile. Progresso nas vacinas contra a febre tifóide. Rev. Infect. Dis. 11 (Suplemento 3): S552-S567, 1989.
13. Ferreccio C., M.M. Levine, H. Rodriguez, R. Contreras, Comité chileno contra a febre tifóide. Eficácia comparativa de duas, três, ou quatro doses de Ty21a vacina viva de tifóide oral em cápsulas revestidas com entérico: ensaio de campo em área endémica. J. Infect. Dis. 159: 766-769, 1989.
14. Simanjuntak C.H., F.P. Paleologo, N.H. Punjabi, R. Darmowigoto, Soeprawoto, H. Totosudirjo, P. Haryanto, E. Suprijanto, N.D. Witham, S.L. Hoffman. Imunização oral contra a febre tifóide na Indonésia com a vacinaTy21a. Lancet 338: 1055-1059, 1991.
15. Dados em ficheiro, Swiss Serum and Vaccine InstituteBerne, Switzerland.
16. Gilman R.H., R.B. Hornick, W.E. Woodward, H.L. DuPont, M.J. Snyder, M.M. Levine, J.P. Libonati. Avaliação de um mutante sem glucose-4-epimeras de Salmonella typhi como uma vacina oral viva. J. Infect. Dis. 136: 717-723, 1977.