Bien que la physiopathologie de l’urticaire chronique ne soit pas entièrement comprise, il est possible que le dysfonctionnement des fibres nerveuses cutanées périphériques soit impliqué. Il a également été suggéré que le syndrome de fibromyalgie, un état de douleur chronique multi-symptomatique, pourrait être associé à des altérations et à un dysfonctionnement des fibres nerveuses cutanées périphériques. L’objectif de cette étude était de déterminer si les patients souffrant d’urticaire chronique sont également affectés par le syndrome de fibromyalgie. Un total de 126 patients souffrant d’urticaire chronique ont été examinés pour le syndrome de fibromyalgie. Une proportion étonnamment élevée (plus de 70 %) était atteinte du syndrome de fibromyalgie. La proportion correspondante pour 50 patients dermatologiques témoins était de 16%, ce qui est supérieur aux données publiées précédemment pour la population générale italienne (2,2%). Il est possible que les fibres nerveuses cutanées dysfonctionnelles des patients atteints du syndrome de fibromyalgie libèrent des neuropeptides qui, à leur tour, peuvent induire une dilatation des microvaisseaux dermiques et une extravasation du plasma. En outre, certains neuropeptides peuvent favoriser la dégranulation des mastocytes, ce qui stimule les terminaisons nerveuses, fournissant ainsi un retour positif. L’urticaire chronique peut donc être considérée chez de nombreux patients, comme une conséquence du syndrome de fibromyalgie. De manière spéculative, la neuropathie cutanée (syndrome de fibromyalgie) peut déclencher une inflammation cutanée neurogène (urticaire chronique). Mots clés : urticaire chronique ; syndrome fibromyalgique ; douleur neuropathique ; neuropeptides ; mastocytes ; fibres nerveuses cutanées.
(Accepté le 16 février 2009.)
Acta Derm Venereol 2009 ; 89 : 389-392.
Claudio Torresani, Section de dermatologie, Département des sciences chirurgicales, Université de Parme, Via Gramsci, 14, IT-43100 Parme, Italie. E-mail : [email protected]
L’urticaire est considérée comme « chronique » si les épisodes persistent au-delà de 6 semaines. L’urticaire chronique (UC) est une manifestation clinique de mécanismes immunologiques et inflammatoires, ou peut être idiopathique (1). Bien que la physiopathologie de l’UC soit largement inconnue, il existe des preuves que les nerfs périphériques contribuent à la physiopathologie, car certains neuropeptides sont augmentés dans l’UC, et il a été démontré que les petites fibres nerveuses cutanées polymodales et chimiosensibles participent à l’inflammation cutanée (2). En fait, après leur libération, les neuropeptides agissent sur les cellules cutanées cibles, entraînant un érythème, un œdème, une hyperthermie et un prurit, ce qui indique qu’un réseau de communication existe entre les nerfs sensoriels cutanés et les cellules cutanées immunitaires au cours de l’inflammation cutanée (revue dans (3)). En particulier, un réseau neuro-immunitaire entre les nerfs sensoriels cutanés et les cellules cutanées effectrices cibles a été suggéré pour relier les dysfonctionnements du système nerveux périphérique et les événements pathogènes dans les maladies cutanées inflammatoires allergiques (4).
Le syndrome de fibromyalgie (SFM) est un état douloureux chronique et généralisé avec des points sensibles caractéristiques à l’examen physique, souvent accompagné d’un certain nombre de symptômes associés, tels que les troubles du sommeil, la fatigue, les maux de tête, le syndrome du côlon irritable et les troubles de l’humeur (revus dans (5-7)). Bien que la physiopathologie du SFM soit complexe, il est désormais évident que le rôle des nerfs périphériques dans le SFM est beaucoup plus important qu’on ne le pensait auparavant (voir (7)). En effet, il est suggéré que le SFM représente un syndrome de douleur neuropathique (8, 9), car la douleur neuropathique a été définie comme une « douleur initiée ou causée par une lésion primaire ou un dysfonctionnement du système nerveux » (10), et le principal état douloureux pouvant refléter un tel dysfonctionnement du système nerveux est le SFM (9). Il a été récemment proposé que le SFM représente un état de dysfonctionnement des voies descendantes anti-nociceptives, car les biopsies cutanées des patients atteints de SFM ont non seulement montré des récepteurs spécifiques et des résultats caractéristiques en microscopie électronique, mais aussi une réaction d’éruption réflexe accrue des axones aux stimuli mécaniques et chimiques et un seuil plus bas d’éruption induite par la capsaïcine (7), et ces résultats suggèrent une inflammation neurogène accrue. En effet, les fibres C sensorielles cutanées peuvent initier une inflammation neurogène (11), et la peau du SFM est un site de cette inflammation neurogène (12-15).
Donc, puisque les fibres nerveuses cutanées peuvent être altérées à la fois dans l’inflammation cutanée, y compris l’UC, et dans le SFM, l’objectif de la présente étude était d’examiner si les patients atteints d’UC sont également affectés par le SFM.
PATIENTS ET MÉTHODES
Un total de 126 patients (40 hommes, 86 femmes ; âge moyen 47,2 ans, fourchette d’âge 24-68 ans), atteints d’UC, ont été inscrits consécutivement sur une période de 3 ans, de janvier 2002 à décembre 2004.
Groupe témoin
Cinquante patients ont été enrôlés comme groupe témoin (15 hommes, 35 femmes ; âge moyen 38,8 ans, fourchette d’âge 20-63 ans). Le groupe de contrôle était composé de patients dermopathes consécutifs souffrant de diverses maladies de la peau autres que l’UC. Afin d’établir la prévalence du SFM dans un tel groupe témoin, les patients ont été évalués pour le SFM en utilisant les mêmes critères et les mêmes examinateurs que dans le groupe CU.
Examens
Les patients ont été interrogés sur les antécédents personnels et familiaux d’atopie, et sur les antécédents spécifiques de l’UC, y compris les médicaments, les aliments, les inhalants, les piqûres d’insectes ou d’autres facteurs causaux possibles. En outre, un questionnaire a été administré, orienté vers l’UC, afin d’identifier les agents étiologiques possibles. Des examens hématologiques et instrumentaux habituellement réalisés pour l’UC ont été effectués, notamment des tests physiques d’urticaire et un test de sérum autologue.
Tous les patients ont également été examinés pour le SFM. Des examinateurs formés ont effectué des visites structurées au cours desquelles les sujets ont été interrogés sur leurs symptômes musculo-squelettiques et leurs caractéristiques sociodémographiques, et ont subi un examen physique standardisé, comprenant l’analyse des points sensibles, le questionnaire d’impact de la fibromyalgie (FIQ), la localisation et l’intensité de la douleur, ainsi que les plaintes relatives à la fatigue et au sommeil. Le diagnostic de SFM a été posé conformément aux critères de 1990 de l’American College of Rheumatology (ACR) (5).
RESULTATS
Huitante-neuf des 126 patients atteints d’UC (70,6 %) présentaient également un SFM. Par rapport à la prévalence du SFM dans la population générale italienne (2,2 %) (16), l’analyse χ2 d’une telle prévalence du SFM dans la population de l’UC a donné un résultat statistiquement très significatif (p < 0,0001).
En ce qui concerne le groupe témoin, 8 (16 %) des 50 patients témoins étaient atteints du SFM ; un seul de ces 8 patients était auparavant connu pour être affecté par le SFM. Bien que ce pourcentage (16 %) dans le groupe témoin soit étonnamment élevé par rapport à la population générale italienne (2,2 %), lorsque l’on compare la prévalence du SFM dans la population de l’UC (70,6 %), on constate une différence hautement significative (p < 0,0001).
Les 89 patients atteints de SFM dans le groupe CU comprenaient 68 femmes et 21 hommes. Seuls 15 d’entre eux étaient conscients de souffrir du SFM, tandis que les 74 autres avaient reçu un diagnostic de SFM au moment de la présente enquête. De manière intrigante, chez tous ces patients atteints de SFM, les symptômes, en particulier la douleur et la rigidité, avaient précédé l’apparition de l’UC : plus précisément, le SFM avait débuté 15,4 ± 7,3 ans (moyenne ± écart-type (ET)) avant le début de la présente enquête, tandis que l’UC avait débuté 8,3 ± 2,4 mois auparavant.
Les examens hématologiques et instrumentaux ont donné des résultats généralement négatifs. Dix-huit patients ont toutefois présenté des titres élevés d’anticorps anti-streptocoques (9 d’entre eux avaient des granulomes dentaires). Aucun d’entre eux ne présentait de SFM. Deux patients, qui n’étaient pas atteints du SFM, présentaient une gammapathie monoclonale. Quarante-deux patients avaient un test de sérum autologue positif : 34 d’entre eux (80,95 %) présentaient également un SFM, tandis que seuls 8 étaient négatifs au SFM.
Trois types de comorbidité ont été observés : (i) une patiente souffrait d’un lymphome de Hodgkin ; (ii) un patient de sexe masculin souffrait d’un adénocarcinome de la prostate ; (iii) 27 patients (21,4 % de l’ensemble de la cohorte), tous de sexe féminin et FMS-positifs, présentaient une thyroïdite auto-immune : 6 d’entre eux présentaient également un diabète de type 1, un présentait un vitiligo et un présentait un syndrome de type lupus.
Données concernant les patients atteints d’urticaire chronique/syndrome fibromyalgique
Le rapport femmes/hommes chez les 89 patients atteints d’UC/SFP était de 3,2:1, contre 0,9:1 chez les 37 patients atteints d’UC sans SPF. Ces données sont en accord avec les données publiées montrant que les patients atteints du SFM sont principalement des femmes (5), alors que le rapport femmes/hommes est d’environ 1:1 chez les patients atteints de l’UC (1). Le groupe de patients atteints de SFM était plus jeune (âge moyen 35,8 ans, fourchette d’âge 24-46 ans) que le groupe de patients atteints d’UC (âge moyen 47,2 ans, fourchette d’âge 32-68 ans).
Pour ce qui est de l’évaluation de la douleur, des visites structurées ont été effectuées, au cours desquelles les sujets ont subi un examen physique standardisé. L’examen des points sensibles était le suivant : 51 patients (57,3 %), 39 femmes et 12 hommes, présentaient une douleur à seulement 11 points sensibles ; 25 patients (28,1 %), 16 femmes et 9 hommes, présentaient une douleur à 11-15 points sensibles ; 13 patients (14,6 %), toutes des femmes, présentaient une douleur à 15-18 points sensibles.
Les deux critères du SFM étaient remplis (5) chez tous les patients atteints de SFM.
Données du groupe témoin/patients atteints du syndrome de fibromyalgie
Les caractéristiques des 8 patients témoins atteints de SFM étaient les suivantes : 2 femmes, âgées de 56 et 75 ans, présentant un prurigo nodulaire ; 2 femmes, âgées de 26 et 34 ans, présentant un prurit généralisé ; 2 femmes, âgées de 25 et 27 ans, présentant une acné vulgaire ; un homme, âgé de 42 ans, présentant un lichen plan ; et un homme, âgé de 29 ans, présentant des kératoses séborrhéiques.
DISCUSSION
La présente étude montre qu’une sous-population écrasante (plus de 70 %) de patients atteints d’UC présente également un SFM. Une proportion aussi élevée était inattendue, car la prévalence générale du SFM n’est que de 2,2 % dans l’ensemble de la population italienne (16).
De même, une sous-population étonnamment élevée de patients témoins atteints de maladies cutanées autres que l’UC présentait également un SFM. Il existe au moins deux explications hypothétiques à ce résultat. Premièrement, seuls 50 patients consécutifs affectés de diverses maladies de la peau ont été pris en compte, et un nombre aussi faible pourrait ne pas refléter l’ensemble de la population de patients dermopathes. Deuxièmement, non seulement l’UC, mais aussi d’autres maladies de la peau, en particulier les maladies inflammatoires, peuvent être associées à une inflammation neurogène. Cette hypothèse est actuellement étudiée dans notre laboratoire.
Une forte proportion de patients atteints d’UC (74 sur 89) et de patients témoins (7 sur 8) ne savaient pas auparavant qu’ils étaient également atteints du SFM. À notre avis, un tel fait peut être associé à une sous-estimation du SFM par les médecins, qui a plusieurs explications possibles. Premièrement, il se peut qu’ils ne connaissent pas l’existence du SFM. Deuxièmement, ils peuvent connaître le SFM, mais penser qu’il ne doit pas être considéré comme une véritable entité nosocomiale. Troisièmement, ils peuvent accepter la réalité du SFM, mais croire que le SFM est un trouble psychosomatique plutôt qu’une maladie physique. La comorbidité du SFM et des maladies inflammatoires de la peau n’est peut-être pas si surprenante. En effet, on sait déjà que le SFM est pertinent chez les patients atteints de psoriasis ou de lupus érythémateux systémique (17, 18). En outre, la prévalence des maladies auto-immunes est très élevée, tant dans les populations touchées par l’UC (19, 20) que dans celles touchées par le SFM (13, 21).
Une voie physiopathologique commune putative expliquant l’association clinique de l’UC et du SFM n’est pas connue à l’heure actuelle. Il est cependant tentant d’émettre l’hypothèse qu’une telle association pourrait être attribuée à des mécanismes neurogènes cutanés générant une inflammation cutanée. Tout d’abord, les fibres nerveuses cutanées sont altérées chez les patients atteints du SFM ; à leur tour, les nerfs altérés du SFM peuvent libérer le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) et la substance P (SP), dont on sait qu’ils sont augmentés dans la peau de l’UC, ainsi que la neurokinine A (NKA) ; le CGRP peut interagir avec le récepteur CGRP1 pour induire une dilatation artériolaire ; La SP et la NKA peuvent interagir avec le récepteur NKA1 sur les cellules endothéliales des veinules post-capillaires pour provoquer l’extravasation du plasma ; en outre, la SP peut stimuler la dégranulation des mastocytes ; la tryptase libérée par les mastocytes dégranulés peut cliver le récepteur-2 activé par la protéinase au niveau de la membrane plasmique des terminaisons nerveuses, ce qui stimule la libération de CGRP, de SP et de NKA à partir des terminaisons nerveuses, fournissant ainsi un feedback positif du SFM/CU (22).
Le soutien d’une telle hypothèse provient des six observations suivantes :
– on a noté une série d’altérations identifiables au microscope électronique affectant les fibres nerveuses cutanées chez les patients atteints de SFM (23) ;
– les nerfs à fibres fines non myélinisées (C-) ou myélinisées (Aδ-) innervant la peau répondent à une série de stimuli physiologiques et pathologiques, externes et endogènes, en libérant rapidement des neuropeptides actifs dans le microenvironnement cutané, déclenchant ainsi une inflammation cutanée (2) ;
– des contacts directs peuvent exister entre les fibres nerveuses cutanées et les mastocytes, comme en témoigne la microscopie électronique (24), et l’adhésion entre ces cellules est garantie par la « molécule d’adhésion cellulaire synaptique » (SynCAM) (25), à savoir que SynCAM exprimée par le nerf se lie directement à SynCAM exprimée par le mastocyte ;
– les nerfs enflammés sont responsables de l’activation des mastocytes (26, 27) ;
– les neuropeptides peuvent à la fois déclencher la libération par les mastocytes de médiateurs pertinents pour l’inflammation cutanée, tels que l’histamine, la tryptase, la chymase, le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-α) (28), et favoriser le développement de l’UC (29) ;
– les mastocytes sont, d’autre part, les cellules clés soutenant la douleur neuropathique (7, 13), et le SFM est, comme mentionné ci-dessus, un syndrome de douleur neuropathique (8, 9).
En conclusion, la plupart des patients atteints d’UC présentent également un SFM, et une telle association pourrait être considérée comme un type d’inflammation cutanée neuropathique.