traiter l’arthrite, se trouve sur une étagère de pharmacie à Princeton, Illinois, le 27 avril 2015. Le photographe : Daniel Acker/Bloomberg
En décembre 1998, le premier d’une nouvelle classe d’analgésiques contre l’arthrite a été approuvé. Appelé Celebrex (nom générique : célécoxib), ce médicament était un inhibiteur sélectif de la COX-2 conçu pour conserver les propriétés antidouleur des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) traditionnels tels que l’ibuprofène et le naproxène, mais sans être encombré des effets secondaires gastro-intestinaux qui affligeaient les médicaments plus anciens. Un mois après le lancement conjoint du Celebrex par Pharmacia et Pfizer, Merck a lancé son propre inhibiteur de la COX-2, le Vioxx, et les prescriptions de ces deux nouveaux médicaments ont décollé.
Cependant, les inhibiteurs de la COX-2 avaient une utilisation potentielle au-delà du soulagement de la douleur. Il a été démontré que le Celebrex réduisait la formation de polypes dans le côlon des patients atteints de polypose adénomateuse familiale (PAF), une maladie rare qui, si elle n’est pas traitée, peut conduire au cancer du côlon. En fait, la FDA avait approuvé une demande d’autorisation supplémentaire pour l’utilisation de Celebrex chez les patients atteints de PAF. Les scientifiques ont estimé qu’il était possible d’utiliser les inhibiteurs de la COX-2 pour traiter également la population plus large des patients atteints de cancer du côlon. Ainsi, Pfizer et Merck ont tous deux lancé des études à long terme sur des patients atteints de cancer du côlon afin de tester cette hypothèse.
Alors, le 27 septembre 2004, le comité de surveillance des données de sécurité chargé de superviser l’étude de Merck, connue sous le nom d’APPROVe (« Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx »), a lâché une bombe. Il a recommandé que l’étude soit interrompue parce que les patients traités par le médicament présentaient un risque accru de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux, en particulier chez ceux qui prenaient du Vioxx depuis plus de 18 mois. Merck a immédiatement retiré le Vioxx du marché. Cependant, la FDA était confrontée à un dilemme. Celebrex est toujours sur le marché et d’autres inhibiteurs de la COX-2 sont en phase finale de développement. L’augmentation du risque cardiovasculaire (CV) observée était-elle propre au Vioxx, ou tous les inhibiteurs de la COX-2 présentaient-ils des effets CV indésirables ? Pour résoudre ce problème, la FDA a convoqué une réunion conjointe de son comité consultatif sur l’arthrite et du comité consultatif sur la gestion du risque de la sécurité des médicaments &. Cette réunion a duré trois jours et comptait 30 conseillers – un nombre inhabituellement élevé. Elle a couvert l’ensemble des propriétés des inhibiteurs de la COX-2 afin de comprendre le rapport bénéfice/risque que ces médicaments représentaient pour les patients. À l’issue de ces séances, le comité mixte a voté pour que Celebrex reste sur le marché, car il est apparu clairement que l’utilisation à long terme d’autres AINS présentait également des risques CV. La FDA a accepté cette recommandation. En fait, l’un des principaux résultats de cette réunion était que les AINS non sélectifs présentaient également un risque CV. En conséquence, la FDA a apporté la modification suivante à l’étiquette du Celebrex :
Le Celebrex peut entraîner un risque accru d’événements thrombotiques cardiovasculaires graves, d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral, qui peuvent être mortels. Tous les AINS peuvent présenter un risque similaire. Ce risque peut augmenter avec la durée d’utilisation. Les patients souffrant d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent être plus à risque.
Bien que cela ait résolu le problème immédiat, la FDA avait maintenant un problème plus important. Les patients souffrant d’arthrite ont tendance à être plus âgés, plus lourds et ne peuvent pas facilement faire de l’exercice en raison de douleurs articulaires – ces mêmes patients qui sont sujets aux maladies cardiaques. Comment conseiller les médecins sur la meilleure façon de traiter la douleur arthritique dans cette population ? La FDA a demandé à Pfizer de parrainer une étude pour répondre à cette question. Connue sous le nom de PRECISION (« Prospective Randomized Evaluation of Celebrex Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen »), l’étude a été dirigée par l’éminent cardiologue Dr Steven Nissen de la Cleveland Clinic et a porté sur 24 081 patients, dont un tiers a été assigné au hasard à Celebrex, un tiers à des doses d’ibuprofène et de naproxène prescrites sur ordonnance. Les principaux critères d’inclusion de l’essai étaient que les patients souffraient d’une maladie CV établie ou d’un risque accru de développement d’une maladie CV. Le principal résultat mesuré était le décès de causes CV, y compris le décès hémorragique, l’infarctus du myocarde non fatal et l’accident vasculaire cérébral non fatal.
Les résultats de PRECISION sont maintenant disponibles. Ils ont été présentés hier par le Dr Nissen lors de la réunion en cours de l’American Heart Association, avec une publication simultanée des résultats dans le New England Journal of Medicine. On peut affirmer sans risque de se tromper que les conclusions des chercheurs de PRECISION auraient surpris les participants aux réunions du comité consultatif de la FDA en 2004. Il y a eu 188 décès (2,3 %) de causes CV chez les patients sous Celebrex, 201 décès (2,5 %) chez ceux sous naproxène et 218 (2,7 %) chez les patients sous ibuprofène. Dans l’article du NEJM, les auteurs déclarent que « l’essai PRECISION fournit des preuves statistiquement solides que le risque cardiovasculaire associé à des doses modérées de célécoxib n’est pas supérieur à celui associé aux AINS non sélectifs. » Ils poursuivent en disant que « les résultats de l’essai ne soutiennent pas la croyance largement défendue selon laquelle le traitement par naproxène, par rapport aux autres AINS, entraîne de meilleurs résultats cardiovasculaires. »
En outre, les résultats de PRECISION ont fourni d’autres révélations. Alors que l’objectif principal de l’essai était d’évaluer les résultats CV, les résultats GI et rénaux ont été examinés en tant que critères secondaires. Il n’est pas surprenant que le Celebrex présente beaucoup moins de problèmes de sécurité gastro-intestinale – après tout, c’est pour cela que ces médicaments ont été développés. Mais les taux d’effets indésirables rénaux et d’hospitalisations pour hypertension artérielle étaient également significativement plus faibles pour Celebrex par rapport à l’ibuprofène (bien que Celebrex et le naproxène ne soient pas différents sur cet effet.)
Les investigateurs de l’étude ont reconnu que PRECISION avait des limites :
L’adhésion et la rétention étaient plus faibles que dans la plupart des essais qui évaluent les résultats cardiovasculaires, ce qui reflète les défis du traitement à long terme d’une affection douloureuse chez des patients qui éprouvent fréquemment de la frustration face à des symptômes non soulagés et changent de traitement ou quittent l’essai. De faibles niveaux d’adhésion ont également été constatés dans des études antérieures sur la douleur.
Les événements qui ont entouré le retrait du Vioxx du marché ont donné lieu à une série d’attaques contre l’industrie pharmaceutique. L’industrie, en particulier Pfizer et Merck, a été considérée comme des profiteurs, engagés non pas envers les patients mais envers les profits. Il a été allégué que les inhibiteurs de la COX-2 étaient des médicaments qui n’étaient pas nécessaires et qui, en fait, nuisaient aux patients. Les résultats de l’étude PRECISION montrent que ce n’est pas le cas. Celebrex est un médicament important que les médecins peuvent utiliser pour traiter les patients arthritiques souffrant de douleurs importantes. Il est plus sûr à utiliser du point de vue gastro-intestinal que les AINS non sélectifs et, chez les patients ayant des problèmes de fonction rénale, il est plus sûr que l’ibuprofène.
PRECISION a été un essai long et coûteux. Je suppose qu’il a coûté plus de 500 millions de dollars à Pfizer. De plus, Pfizer ne tirera que peu de bénéfices de ces résultats. Celebrex est maintenant disponible en version générique sous le nom de celecoxib. Au contraire, les fabricants de médicaments génériques bénéficieront de ces résultats, car il est probable que davantage de célécoxib sera prescrit à la suite de PRECISION. Enfin, il faut noter que seule une société pharmaceutique de la taille de Pfizer aurait pu financer une telle étude. D’un point de vue budgétaire, il aurait été paralysant pour une agence comme le NIH de payer pour cela.
PRECISION a aidé les médecins et les patients à mieux comprendre les risques et les avantages des médicaments utilisés pour traiter les douleurs arthritiques. Ils peuvent remercier Pfizer pour cela.
(L’auteur est l’ancien responsable de Pfizer Global R&D.)
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