11.4.2 Les cancers présentant des mutations ATRX sont des allongements alternatifs des télomères positifs
L’ALT est un processus cellulaire utilisé par certains types de tumeurs s’appuyant sur l’élongation médiée par la recombinaison pour maintenir la longueur des télomères. L’activation de la voie ALT est typiquement trouvée dans les PanNETs , les gliomes , les neuroblastomes et les sarcomes . Une hybridation in situ par fluorescence (FISH) spécifique des télomères a été réalisée sur un groupe de 41 PanNET sporadiques non fonctionnels. Il est intéressant de noter que 61 % des tumeurs présentaient de grands télomères et un signal FISH ultra brillant, ce qui correspond à un phénotype ALT. De plus, les PanNETs avec des mutations ATRX et DAXX sont également ALT positifs dans cet ensemble d’échantillons. Une petite partie des PanNETs sans mutation ponctuelle détectable, insertion ou délétion d’ATRX et DAXX, s’est avérée être ALT positive. Après un examen plus approfondi, ces tumeurs ont néanmoins perdu l’expression nucléaire d’ATRX ou de DAXX, alors que les tumeurs sans phénotype ALT ont une expression robuste des deux protéines .
Il est intéressant de noter que la perte de l’expression nucléaire d’ATRX et/ou de DAXX et la présence d’ALT ne se produisent que chez les patients dont les tumeurs PanNET mesurent ≥3 cm et qui présentent une mutation MEN1. Cela suggère que ces événements se produisent plus tard dans la tumorigenèse du PanNET, après que le néoplasme ait dépassé la taille des microadénomes (0,2 cm). Cette découverte a conduit au développement d’un modèle décrivant les étapes possibles de la formation de métastases dans les PanNET. Fondamentalement, les mutations DAXX/ATRX se produisent pendant la division cellulaire incontrôlée, qui induit ensuite une instabilité chromosomique (CIN) et déclenche l’ALT pour maintenir la longueur des télomères, ce qui conduit à l’hétérogénéité de la taille des télomères. La CIN permet aux cellules touchées d’acquérir des aberrations chromosomiques et un large spectre de mutations qui conféreront des avantages sélectifs pour la prolifération cellulaire et l’établissement d’une dominance dans une sous-population de cellules. Cela suggère que la perte de DAXX/ATRX en combinaison avec l’activation de l’ALT est une cause de CIN, qui caractérise un sous-ensemble spécifique de PanNETs. Dans les PanNET non fonctionnels, la présence de CIN est corrélée à une taille tumorale plus importante, à un niveau élevé d’aberrations chromosomiques et à des métastases, tandis que dans les PanNET fonctionnels, en particulier les insulinomes, elle est corrélée à un mauvais résultat. Ainsi, la CIN est proposée comme un outil de diagnostic pour le développement de la maladie métastatique .
Il est intéressant de noter que la perte de l’expression nucléaire de l’ATRX dans les GBM multiforme pédiatriques, les GBM adultes, les oligodendrogliomes et les médulloblastomes est également corrélée à un phénotype ALT . La présence du phénotype ALT dans les astrocytomes de grade IV (GBM multiforme) est corrélée à un pronostic positif. En effet, la survie médiane des patients avec des tumeurs ALT-positives est de 542 jours, alors que pour les patients avec des tumeurs non-positives, elle est de 247 jours . On a également constaté que les tumeurs ALT-positives augmentaient le taux de survie des astrocytomes de bas grade . La présence de télomérase n’a pas modifié ou changé la survie des patients atteints de ce type de tumeur. La perte d’expression de l’ATRX dans les astrocytomes de bas grade n’est pas corrélée à un phénotype ALT . Cependant, il existe une association entre l’ATRX et la positivité de l’ALT dans les astrocytomes pédiatriques et adultes de haut grade (c’est-à-dire l’astrocytome anaplasique et le GBM).
Le neuroblastome est un cancer du système nerveux sympathique et il est considéré comme la tumeur solide extracrânienne la plus fréquente chez les enfants . Plus de 90% des patients atteints de neuroblastome sont diagnostiqués dans les 5 premières années de leur vie, souvent en raison de leur association avec des symptômes potentiellement mortels. Les neuroblastomes qui abritent un phénotype ALT sont associés à une résistance à la chimiothérapie sans croissance rapide et à des résultats défavorables . De plus, des altérations dans ATRX ou DAXX ont été trouvées dans toutes les tumeurs de neuroblastomes ALT-positifs. Dans certains cas rares, les mutations dans ATRX ou DAXX sont liées à un risque plus élevé de récidive tardive.
Les sarcomes peuvent être ALT positifs, plus fréquemment dans les tumeurs d’origine mésenchymateuse que dans celles dérivées de l’épithélium . Le phénotype ALT est détecté dans 35% des ostéosarcomes et 35% des sarcomes des tissus mous (STS) . Le groupe le plus important de sarcomes des tissus mous est le liposarcome, qui représente 20 % de toutes les tumeurs d’origine mésenchymateuse. Les mécanismes de maintien des télomères (TMM) dans les liposarcomes reposent sur la voie ALT dans 24 % des cas, soit essentiellement le double de l’incidence globale du phénotype ALT . Il existe une corrélation positive entre l’utilisation de la voie ALT comme mécanisme de maintenance des télomères et le grade de la tumeur dans les STS. En effet, environ 70 % des liposarcomes de grade I ne présentent aucun TMM, alors que dans les grades II et III, 70 % des tumeurs présentent soit l’ALT, soit la télomérase, soit les deux. Par conséquent, la TMM pourrait être un marqueur potentiel de malignité dans les tumeurs d’origine mésenchymateuse et pourrait finalement être une cible pour les interventions chimiothérapeutiques. Ainsi, les sarcomes à caryotypes complexes non spécifiques (c’est-à-dire les ostéosarcomes) utilisent plus fréquemment l’ALT comme leur TMM que les sarcomes à caryotypes simples avec translocation spécifique .
Comme mentionné précédemment, les deux TMM ont des caractéristiques très distinctes et l’une d’entre elles est la différence de CIN . Une étude, utilisant la FISH sur la lignée cellulaire d’ostéosarcome U-2 OS, a montré que les cellules ALT-positives présentaient une grande variété de longueurs de télomères, des configurations inhabituelles de répétitions de télomères et de loci, et des chromosomes marqueurs dicentriques . La comparaison de deux lignées cellulaires d’ostéosarcome présentant une activité télomérase a montré une augmentation des translocations, des délétions et des réarrangements chromosomiques complexes. En outre, les cellules ALT-positives présentaient une fréquence plus élevée de ponts ADN, une mesure directe des aberrations chromosomiques, probablement due aux extrémités chromosomiques libres . Ces extrémités libres permettent la fusion chromosomique de bout en bout, ce qui entraîne des cycles de rupture-fusion-pont et une augmentation des réarrangements chromosomiques grossiers. Pris ensemble, ces résultats démontrent que les tumeurs mésenchymateuses utilisant l’ALT ont un fond chromosomique plus complexe et que leurs mutations sont non spécifiques et imprévisibles. Il a été suggéré que l’ALT pourrait être moins efficace pour maintenir les télomères car elle peut créer une série d’événements qui conduisent à la CIN . Une autre possibilité est que l’ALT induit et/ou nécessite ces altérations génétiques pour fonctionner correctement.
L’implication de l’ATRX dans le sarcome est similaire à d’autres types de cancer. Dans une étude qui a examiné 573 sarcomes, 58 d’entre eux présentaient une perte complète de l’expression nucléaire d’ATRX et ont été classés comme des tumeurs de haut grade . Dans un autre ensemble d’échantillons, la quasi-totalité (41 sur 42) des sarcomes présentant une perte complète d’ATRX étaient également positifs pour l’ALT.
Les sarcomes ont une issue différente de celle des gliomes en ce qui concerne les tumeurs positives à l’ALT. En effet, 60% des patients atteints d’ostéosarcome ALT-positif ont une période de survie de 5 ans, alors que 90% des patients ayant à la fois des tumeurs ALT non positives et une activité télomérase négative ont un taux de mortalité plus faible (survie à 5 ans) . De même, une étude portant sur les tumeurs du liposarcome et la survie des patients a révélé que les patients présentant le phénotype ALT ont des tumeurs très agressives et un taux de mortalité plus élevé, tandis que les patients présentant des tumeurs positives à la télomérase étaient agressifs mais présentaient des différences en termes de survie . Dans l’ensemble, les deux MTM ont des influences différentes sur la tumorigenèse et la survie des patients et l’effet dépend fortement du type spécifique de malignité observé .
Ensemble, ces résultats ont montré que les mutations ATRX sont des événements cruciaux pour le développement de la voie ALT pendant la tumorigenèse. L’apparition du phénotype ALT est un événement tardif qui est corrélé avec des tumeurs plus avancées et de grade supérieur. La présence d’ALT est associée à un pronostic positif dans la plupart des cancers et pourrait être une cible thérapeutique potentielle. De plus, le maintien de l’intégrité du génome par ATRX est critique à la fois dans le développement et la prévention de la malignité dans les cellules oncogènes ; cependant, les mécanismes sous-jacents ne sont pas encore clairs et nécessiteront des travaux supplémentaires.