PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Salmonella typhi est l’agent étiologique de la fièvre typhoïde, une maladie entérique aiguë et fébrile. La fièvre typhoïde reste une maladie importante dans de nombreuses régions du monde. Les voyageurs qui se rendent dans des zones infectées risquent de contracter la fièvre typhoïde après avoir ingéré des aliments ou de l’eau contaminés. La fièvre typhoïde est considérée comme endémique dans la plupart des régions d’Amérique centrale et du Sud, sur le continent africain, au Proche-Orient et au Moyen-Orient, en Asie du Sud-Est et sur le sous-continent indien (3). Environ 500 cas de fièvre typhoïde sont diagnostiqués chaque année aux Etats-Unis (4). Chez 62% de ces patients (données de 1975 à 1984), la maladie a été contractée en dehors des Etats-Unis, tandis que chez 38% des patients, la maladie a été contractée aux Etats-Unis (5). Sur 340 cas acquis aux Etats-Unis entre 1977 et 1979, 23% des cas étaient associés à des porteurs de la typhoïde, 24% étaient dus à des épidémies alimentaires, 23% étaient associés à l’ingestion d’aliments ou d’eau contaminés, 6% étaient dus à un contact domestique avec une personne infectée et 4% suite à une exposition à S. typhi dans un laboratoire (6).
La majorité des cas de typhoïde répondent favorablement à l’antibiothérapie. Cependant, l’émergence de souches multirésistantes a considérablement compliqué le traitement et les cas de fièvre typhoïde traités avec des médicaments inefficaces peuvent être mortels (7). Environ 2 à 4 % des cas de fièvre typhoïde aiguë entraînent le développement d’un état de porteur chronique (8). Ces porteurs non symptomatiques constituent le réservoir naturel de S. typhi et peuvent servir à maintenir la maladie dans son état endémique ou à infecter directement des individus(3).
Les souches virulentes de S. typhi lors de l’ingestion sont capables de passer la barrière acide de l’estomac, de coloniser le tractus intestinal, de pénétrer dans la lumière et de pénétrer dans le système lymphatique et la circulation sanguine, provoquant ainsi la maladie. Un mécanisme possible de prévention de la maladie consiste à provoquer une réponse immunitaire locale dans le tractus intestinal. Cette immunité locale peut être induite par l’ingestion orale d’une souche vivante atténuée de S. typhi ayant subi une infection avortée. La capacité de S. typhi à provoquer une maladie et à induire une réponse immunitaire protectrice dépend de la possession par la bactérie d’un lipopolysaccharide complet (1). La souche Ty21avaccine de S. typhi, en raison d’une réduction des enzymes essentielles à la biosynthèse des lipopolysaccharides, est limitée dans sa capacité à produire un lipopolysaccharide complet (1,2). Cependant, une quantité suffisante de lipopolysaccharide complet est synthétisée pour susciter une réponse immunitaire protectrice.Malgré les faibles niveaux de synthèse des lipopolysaccharides, les cellules se lysent avant de retrouver un phénotype virulent en raison de l’accumulation intracellulaire d’intermédiaires au cours de la lipopolysaccharidesynthèse (1,2).
Les résultats des études cliniques indiquent que les adultes et les enfants de plus de 6 ans peuvent être protégés contre la fièvre typhoïde à la suite de l’ingestion orale de 4 doses de Vivotif (Typhoid Vaccine Live OralTy21a). L’efficacité de la souche Ty21a de S. typhi a été évaluée dans une série d’essais sur le terrain, randomisés, en double aveugle et contrôlés. Les cas suspects de typhoïde, détectés par la surveillance passive, ont été confirmés bactériologiquement par une culture de sang ou de moelle osseuse. Le premier essai a été réalisé à Alexandrie, en Égypte, auprès d’une population de 32 388 enfants âgés de 6 à 7 ans.Trois doses de vaccin, sous la forme d’une suspension fraîchement reconstituée, administrée après l’ingestion de 1 g de bicarbonate, ont été administrées un jour sur deux. La vaccination a entraîné une diminution de 95 % de l’incidence de la fièvre typhoïde sur une période de surveillance de 3 ans(9). Une série d’essais sur le terrain a ensuite été réalisée à Santiago du Chili pour évaluer l’efficacité de la souche vaccinale lorsqu’elle était administrée sous la forme d’une capsule entérosoluble résistante aux acides. L’essai initial a porté sur 82 543 enfants d’âge scolaire et a comparé 1 ou 2 doses de vaccin administrées à une semaine d’intervalle. Après 24 mois de surveillance, l’efficacité du vaccin était de 29% (IC 95% =4%†»47%) pour le schéma à une dose et de 59% (IC 95% = 41%†»71%) pour le schéma à 2 doses (10). Un autre essai sur le terrain a été réalisé à Santiago, au Chili, auprès de 109 594 enfants d’âge scolaire (11). Trois doses de capsules entérosolubles ont été administrées un jour sur deux (calendrier de vaccination court) ou à 21 jours d’intervalle (calendrier de vaccination long). Après 36 mois de surveillance, la vaccination a entraîné une diminution de 67 % (IC 95 % = 47 % à 79 %) de l’incidence de la fièvre typhoïde dans le groupe ayant reçu le calendrier de vaccination court et une réduction de 49 % (IC 95 % = 24 % à 66 %) dans le groupe ayant reçu le calendrier de vaccination long. Après 48 mois de surveillance, le calendrier de vaccination court a entraîné une diminution de 69 % (IC à 95 % = 55 % à 80 %) de la fièvre typhoïde (12). Un niveau de protection inchangé a été observé au cours de la cinquième année de surveillance. Un essai sur le terrain a ensuite été mené à Santiago du Chili pour déterminer l’efficacité relative de 2, 3 et 4 doses de vaccin à enrobage entérique administrées un jour sur deux à des enfants d’âge scolaire. L’efficacité relative du vaccin, déterminée par la comparaison de l’incidence de la maladie dans les trois groupes vaccinés, était la plus élevée avec le schéma à quatre doses (13). L’incidence de la fièvre typhoïde pour 105 sujets de l’étude était de 160,5 (IC 95 % = 130†»191) pour le schéma à 3 doses contre 95,8 (IC 95 % = 71†»121) pour le schéma à 4 doses (p < 0,004).Un autre essai sur le terrain visant à déterminer l’efficacité du vaccin a été mené à Plaju, en Indonésie, auprès de 20 543 personnes âgées de 3 à 44 ans environ (14). En raison de considérations logistiques, trois doses de capsules à enrobage entérique ont été administrées à intervalles hebdomadaires, un calendrier connu pour offrir une protection sous-optimale (11). Après 30 mois de surveillance, l’efficacité du vaccin pour tous les groupes d’âge était de 42 % (IC à 95 % = 23 % à 57 %). Les organismes vaccinaux peuvent être excrétés de façon transitoire dans les selles des personnes vaccinées (16). Cependant, la transmission secondaire des organismes vaccinaux n’a pas été documentée. Ty21a n’a pas été isolé d’hémocultures après une vaccination. À l’heure actuelle, le ou les mécanismes précis par lesquels le vaccin Vivotif confère une protection contre la fièvre typhoïde sont inconnus. Cependant, on sait que l’immunisation de sujets adultes peut susciter une réponse humorale d’anticorps anti-S. typhiLPS. Profitant de ce fait, le taux de séroconversion (défini comme une augmentation ≥ 0,15 des unités de densité optique par rapport à la base, déterminée par un test ELISA) a été comparé dans une étude ouverte entre des adultes vivant dans une zone endémique (Chili) et des zones non endémiques (États-Unis et Suisse) après l’ingestion de 3 doses de vaccin. Des taux de séroconversion comparables ont été observés entre ces groupes (15). La souche Ty21a de S. typhi cultivée dans un milieu ne contenant pas de BHI a induit une réponse anticorps anti-S. typhi LPS comparable à celle obtenue avec des organismes vaccinaux cultivés dans un milieu contenant du BHI (15).Des études de provocation chez des volontaires nord-américains ont montré que la souche Ty21a est capable de conférer une protection significative à une provocation expérimentale de S. typhi (16). En raison de la très faible incidence de la fièvre typhoïde chez les citoyens des États-Unis, les études d’efficacité ne sont actuellement pas réalisables dans cette population. Cependant, les observations ci-dessus soutiennent l’espoir queVivotif fournira une protection aux receveurs provenant de zones endémiques non typhoïdes comme les États-Unis.
1. Germanier R., E. F. Isolation et caractérisation du mutant Gal E Ty21a de Salmonella typhi : une souche candidate pour un vaccin vivant et oral contre la typhoïde. J. Infect. Dis. 131 : 553-558, 1975.
2. Germanier R., E. F. Caractéristiques de la souche vaccinale orale atténuée S. typhi Ty21a. Développe. Biol. Standard53 : 3-7, 1983.
3. Miller S.I., E.L. Hohmann, D.A. Pegues. Salmonella (y compris Salmonella typhi). In : Principes et pratique des maladies infectieuses. G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin (ed.) quatrième édition, Churchill LivingstoneInc. 2013-2033, 1995.
4. Centers for Disease Control. Summary of notifiablediseases, United States 1995. MMWR 44 (supplément), 1996.
5. Ryan C.A., N.T. Hargrett-Bean, P.A. Blake. Infections à Salmonella typhi aux États-Unis, 1975-1984 : rôle croissant des voyages à l’étranger. Rev. Infect. Dis. 11 : 1-8, 1989.
6. Taylor D.N., R.A. Pollard, P.A. Blake. La typhoïde aux États-Unis et le risque pour le voyageur international. J. Infect. Dis. 148:599-602, 1983.
7. recommandations du Comité consultatif sur les pratiques d’immunisation (ACIP) : Immunisation contre la typhoïde. MMWR 43 (RR-14), 1994.
8. Ames W.R., M. Robbins. Age et sexe comme facteurs dans le développement de l’état de porteur de la typhoïde, et un modèle pour estimer la prévalence du porteur. Am. J. Public Health 33 : 221-230, 1943.
9. Wahdan M.H., C. S, Y. Cerisier, S. Sallam, R. Germanier. Un essai contrôlé sur le terrain du vaccin oral vivant contre la typhoïde de la souche Ty21a de Salmonella typhi : résultats sur trois ans. J. Infect. Dis. 145 : 292-296,1982.
10. Black R.E., M.M. Levine, C. Ferreccio, M.L. Clements, C. Lanata, J. Rooney, R. Germanier, Comité chilien de la typhoïde. Efficacité d’une ou deux doses de vaccin Ty21a Salmonella typhi sous forme de capsules entériques dans un essai de terrain contrôlé. Vaccine 8 : 81-84, 1990.
11. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, R. Germanier, Comité chilien de la typhoïde. Essai de terrain à grande échelle du vaccin Ty21a contre la typhoïde oral vivant dans une formulation de capsule à enrobage entérique. Lancet 1 : 1049-1052,1987.
12. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, C.O. Tacket, R. Germanier, Comité chilien de la typhoïde. Progrès des vaccins contre la fièvre typhoïde. Rev. Infect. Dis. 11 (Supplément 3) : S552-S567, 1989.
13. Ferreccio C., M.M. Levine, H. Rodriguez, R. Contreras, Comité chilien de la typhoïde. Efficacité comparative de deux, trois ou quatre doses de vaccin oral vivant Ty21a contre la typhoïde en capsules entérosolubles : essai sur le terrain dans une zone endémique. J. Infect. Dis. 159 : 766-769, 1989.
14. Simanjuntak C.H., F.P. Paleologo, N.H. Punjabi, R. Darmowigoto, Soeprawoto, H. Totosudirjo, P. Haryanto, E. Suprijanto, N.D. Witham, S.L. Hoffman. Immunisation orale contre la fièvre typhoïde en Indonésie avec le vaccin Ty21a. Lancet 338 : 1055-1059, 1991.
15. Data on File, Institut suisse des sérums et vaccinsBerne, Suisse.
16. Gilman R.H., R.B. Hornick, W.E. Woodward, H.L. DuPont, M.J. Snyder, M.M. Levine, J.P. Libonati. Evaluation of a UDP-glucose-4-epimeraseless mutant of Salmonella typhi as a live oral vaccine. J. Infect. Dis. 136 : 717-723, 1977.