Fractures
Les études de cohorte prospectives fournissent également des données importantes pour éclairer la question de savoir si l’utilisation des ISRS contribue à la fracture après ajustement des covariables. Dans la cohorte Osteoporotic Fractures in Men (MrOS), les hommes prenant des ISRS présentaient un risque globalement accru de fracture non vertébrale . Dans l’étude des fractures ostéoporotiques (SOF), les femmes prenant des antidépresseurs (ISRS et antidépresseurs tricycliques ou ATC) qui ont été suivies pendant 4,8 ans en moyenne (n = 1256) présentaient un risque significativement élevé de fracture de la hanche et de fracture non vertébrale (RR ajusté selon l’âge de 1,48 et 2,03, respectivement). L’ajustement pour la dépression et d’autres facteurs de confusion a quelque peu atténué cet effet, mais le résultat est resté significatif pour les fractures non vertébrales et le RR a juste inclus 1 pour la fracture de la hanche. L’évaluation séparée des ISRS et des ATC a suggéré que les utilisateurs d’ISRS avaient un risque de fracture plus élevé que les utilisateurs d’ATC. Les ISRS inhibent le système 5-HT de manière puissante et spécifique ; les TCA inhibent à la fois le système 5-HT et le système norépinéphrine, mais sont moins spécifiques et moins puissants au niveau du système 5-HT. Dans cette étude, l’association entre la fracture de la hanche et l’utilisation de médicaments n’était significative que pour le groupe des utilisateurs d’ATC, peut-être en raison des faibles nombres dans le groupe des utilisateurs d’ISRS (n = 105 utilisateurs d’ISRS contre 410 autres utilisateurs d’antidépresseurs ; rapport de risque (RR) multivarié pour la fracture de la hanche 1,83, intervalle de confiance (IC) à 95 % 1,08-1,39 pour les utilisateurs d’ATC ; RR multivarié pour la fracture de la hanche 1,54, 95 % 0,62-23,82 pour les utilisateurs d’ISRS). Dans la cohorte de l’Étude canadienne multicentrique sur l’ostéoporose (CaMOS), les hommes et les femmes âgés prenant des ISRS et suivis pendant 5 ans présentaient des taux de fracture plus élevés que les non-utilisateurs (HR 2,1 ; IC à 95 % 1,3-3,4) . Chez les hommes et les femmes de Rotterdam âgés de 55 ans et plus, le risque de fracture non vertébrale était multiplié par deux (HR 2,35 pour les utilisateurs actuels par rapport aux non-utilisateurs, IC à 95 % 1,32-1,48) pour les utilisateurs de TCA et d’ISRS. La Women’s Health Initiative a signalé un risque accru de toute fracture et de fracture vertébrale non clinique pour tous les utilisateurs d’antidépresseurs, mais n’a pas séparé les utilisateurs d’ISRS des autres utilisateurs d’antidépresseurs .
Une association entre les antidépresseurs et un risque accru de fracture est également soutenue par plusieurs grandes études cas-témoins utilisant de grands ensembles de données administratives du Danemark , des Pays-Bas , du Canada et des États-Unis . Bien que les études fondées sur des bases de données puissent être problématiques en raison de l’impossibilité de contrôler les variables non mesurées (c’est-à-dire la présence ou la gravité des symptômes dépressifs), elles s’ajoutent au corpus croissant de la littérature qui soutient une contribution des ISRS au risque de fracture. Vestergaard a démontré une augmentation du risque de fracture de la hanche et de toute fracture chez les utilisateurs de TCA ou d’ISRS (OR ajusté de 1,15 à 1,40 pour tous les antidépresseurs ; IC à 95 % de 0,99 à 1,30 pour les TCA (NS) et de 1,08 à 1,62 pour les ISRS, tous dosages confondus), tout comme Bolton (OR de 1,45 pour les utilisateurs d’ISRS, IC à 95 % de 1,32 à 1,59). French et al. ont évalué l’utilisation des médicaments en consultation externe chez les anciens combattants américains et ont constaté une différence deux fois plus élevée dans l’utilisation des antidépresseurs en général (ISRS et TCA) chez les personnes souffrant de fractures par rapport aux autres. En évaluant plusieurs classes de médicaments à l’aide de données nationales sur les prescriptions du Danemark, Abrahamsen et al. ont identifié les ISRS comme l’un des nombreux agents pharmacologiques associés au risque de fracture après 60 jours d’utilisation (ISRS OR 1.7, IC 95 % 1,6-1,9 pour toute fracture, OR 2,0, IC 95 % 1,8-2,2 pour la fracture de la hanche et 1,2, IC 95 % 1,0-1,5 pour la fracture de la colonne vertébrale) .
Deux études ont évalué les associations ISRS-risque de fracture en fonction de l’affinité au 5-HTT . Verdel et al. ont utilisé la base de données néerlandaise PHARMO RLS pour effectuer une analyse cas-témoins des antidépresseurs et des fractures. Dans cet ensemble de données comprenant 16 717 cas de fractures et 61 517 témoins, le risque de fracture ostéoporotique était plus élevé chez les utilisateurs d’ISRS que chez les utilisateurs de TCA, et plus particulièrement chez les utilisateurs d’antidépresseurs à forte affinité pour le 5-HTT par rapport aux antidépresseurs à affinité faible ou moyenne . Gagne et al. ont utilisé les données des réclamations Medicare de deux États américains pour examiner si la variation du risque de fracture chez les adultes plus âgés pouvait être attribuée à des différences d’affinité des ISRS pour le 5-HTT . Dans une cohorte d’utilisateurs d’antidépresseurs appariés par score de propension, les ISRS ont montré la plus forte association avec le taux de fracture composite (hanche, humérus, bassin et poignet) (HR 1,30, IC 95 % 1,12-1,52) par rapport aux TCA à amine secondaire, suivis par les antidépresseurs atypiques (HR 1,12, IC 95 % 0,96-1,31) et les TCA à amine tertiaire (HR 1,01, IC 95 % 0,87-1,18). Les TCA à amine secondaire sont moins sérotoninergiques que les TCA à amine tertiaire. Une méthodologie rigoureuse comprenant l’utilisation d’algorithmes validés pour identifier les fractures à partir des données de réclamation, l’appariement par propension au sein de la cohorte pour tenir compte de la confusion par indication, l’ajustement pour d’autres facteurs de risque identifiés et plusieurs analyses de sensibilité soutiennent la validité de ces résultats. Dans une analyse de sensibilité effectuée en fonction de la durée du traitement au moment de la fracture incidente, ils ont constaté que le risque de fracture associé aux ISRS devient évident dans les 90 jours suivant le début du traitement. Pour évaluer si l’incidence des fractures était liée à l’effet sédatif du médicament comme explication potentielle de cet effet (fracture liée à des chutes dues à la sédation plutôt qu’à des modifications de la DMO), les chercheurs ont stratifié selon le potentiel sédatif et l’affinité pour le 5-HTT. L’incidence la plus élevée de fractures est survenue dans la strate à faible sédation et à forte affinité pour le 5-HTT, correspondant aux ISRS ; cependant, aucune autre tendance claire n’a été observée dans les strates d’affinité pour le 5-HTT au sein des strates de médicaments à sédation moyenne ou élevée. Ainsi, il peut y avoir deux mécanismes différents contribuant au risque de fracture – un dans les premiers stades du traitement et un autre au fur et à mesure que le traitement progresse au-delà de 90 jours .