30.4 Aminoglykoside
Aminoglykosid-Antibiotika, die zu den ältesten Antibiotika gehören und Mitglieder der „Big Four“-Klassen von Antibiotika sind (β-Lactame, Tetrazykline, Makrolide und Aminoglykoside), haben sich seit ihrer Einführung in die Praxis vor mehr als 60 Jahren als ein unschätzbarer Teil unseres antimikrobiellen Arsenals erwiesen.
Trotz ihrer inhärenten Toxizität bleiben Aminoglykoside ein wertvoller Bestandteil des antibiotischen Armamentariums. Nephrotoxizität, Ototoxizität und Neurotoxizität sind die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Aminoglykosiden.
Alle Aminoglykoside verursachen Nephrotoxizität, Neurotoxizität und Ototoxizität und verlängern die Wirkung von neuromuskulären Blockern. Aminoglykoside können den Fötus schädigen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht werden.
Im Allgemeinen sind Aminoglykoside in einem breiten Spektrum von aeroben Gram-negativen und Gram-positiven Organismen sowie Mykobakterien aktiv. Im Vergleich zu anderen Antibiotikaklassen zeigen die Aminoglykoside eine relative Stabilität gegenüber der Entwicklung von Resistenzen.
Trotz der Einführung neuerer, weniger toxischer antimikrobieller Wirkstoffe spielen die Aminoglykoside weiterhin eine nützliche Rolle bei der Behandlung von schweren Enterokokken-, Mykobakterien- und gramnegativen Bazilleninfektionen.
Alle diese Medikamente haben eine ähnliche chemische Struktur, die eine Reihe von glykosidisch verknüpften Aminocyclitolen – Streptamin, 2-Desoxystreptamin oder Streptidin – und Aminozuckern wie D-Glucosamin und Kanosamin darstellt (Abb. 30.30.).
Abb. 30.30. Aminocyclitole – Streptamin, 2-Deoxystreptamin, Streptidin und die Aminozucker D-Glucosamin und Kanosamin.
Zu dieser Gruppe von Antibiotika gehören mindestens acht Wirkstoffe: Streptomycin (30.4.1), Neomycin (30.4.2) und Paromomycin (30.4.3) (Abb. 30.31.), sowie die strukturell sehr verwandten Gentamicin (30.4.4), Kanamycin (30.4.5), Amikacin (30.4.6), Netilmicin (30.4.7) und Tobramycin (30.4.8) (Abb. 30.32.).
Abbildung 30.31. Aminoglykosid-Antibiotika Streptomycin, Neomycin und Paromomycin.
Abbildung 30.32. Aminoglykosid-Antibiotika Gentamicin, Kanamycin, Amikacin, Netilmicin und Tobramycin.
Von diesen sind Gentamicin und Tobramycin die am häufigsten verschriebenen.
Streptomycin (30.4.1) wurde als erstes aus der Klasse der Aminoglykosid-Antibiotika entdeckt und war das erste antibiotische Mittel gegen Tuberkulose. Streptomycin ist ein Breitspektrum-Arzneimittel, das sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksam ist und sich bei der Behandlung einer großen Anzahl von Infektionskrankheiten als sehr wirksam erwiesen hat. Sein Haupteinsatzgebiet ist jedoch nach wie vor die Bekämpfung von Tuberkulose.
Streptomycin wird aus dem Actinobakterium Streptomyces griseus in einem Medium gewonnen, das Glukose als Kohlenstoffquelle, Sojamehl als Stickstoffquelle und eine Reihe von anorganischen Salzen (NaCl, K2HPO4, CaCl2, FeSO4) enthält.
Nahe verwandte Aminoglykosid-Antibiotika sind Neomycin (30.4.2), das durch Fermentation des Actinomyceten Streptomyces marinensis hergestellt wird, und Paromomycin (30.4.3), das durch Fermentation verschiedener Streptomyces-Stämme wie S. rimosus hergestellt wird.
Neomycin besteht aus einem Gemisch von zwei Isomeren, Neomycin B (30.4.2) und Neomycin C, sowie geringen Mengen eines Abbauprodukts – Neomycin A. Neomycin ist gegen die meisten gramnegativen Organismen wirksam, außer gegen P. aeruginosa und anaerobe Bakterien. Es wird hauptsächlich in topischen Formulierungen zur Vorbeugung und Behandlung von oberflächlichen Haut-, Ohr- und Augeninfektionen sowie in Lösungen für Harninstillationen (Katheter) und in Peritonealspüllösungen in der Bauchchirurgie verwendet.
Paromomycin (30.4.3) ist ein relativ neues Breitspektrum-Aminoglykosid-Antibiotikum, das gegen gramnegative und viele grampositive Bakterien sowie einige Protozoen und Cestoden wirksam ist. Orales Paromomycin wird zur Behandlung von Giardiasis, Amöbiasis und Kryptosporidiose eingesetzt. Topisches Paromomycin wird derzeit zur Behandlung der viszeralen Leishmaniose eingesetzt.
Die Fermentation durch Micromonospora purpurea oder Micromonospora echinospora in einer Brühe, die Stärke als Kohlenstoffquelle, Sojamehl als Stickstoffquelle und anorganische Salze wie K2HPO4, CaCO3, FeSO4 und CoCl2 enthält, ergibt ein komplexes Gemisch – eine Antibiotika-Familie, die Gentamicin genannt wird und aus einer Mischung verwandter Komponenten und Fraktionen besteht. Drei Hauptkomponenten sind Gentamicin C1 (30.4.4) (siehe Abb. 30.32.), Gentamicin C1a und Gentamicin C2, die etwa 80 % des Gentamicins ausmachen und die höchste antibakterielle Aktivität aufweisen.
Gentamicin wurde 1963 entdeckt und wird in der Medizin häufig zur Behandlung von Infektionskrankheiten eingesetzt, die durch K. pneumoniae, E. coli, Serratia marcescens, Citrobacter, Enterobacteriaceae, Pseudomonas-Arten und Staphylococcus verursacht werden. Gemäß den von der FDA zugelassenen Indikationen ist Gentamicin für die Behandlung von Pyelonephritis, Appendizitis, Mukoviszidose, Divertikulitis, Begleittherapie bei febriler Neutropenie, Infektionen des weiblichen Genitales, Uterusinfektionen, postnatale Infektionen, nekrotisierende Enterokolitis beim Fötus oder Neugeborenen vorgesehen; Osteomyelitis; Beckenentzündung; Pest; Gonorrhoe; Tularämie; Prophylaxe von Infektionen nach Cholezystektomie, transrektaler Prostatabiopsie und posttympanostomiebedingten Infektionen; maligner Otitis externa; und intratympanisch oder transtympanisch bei Morbus Menière.
Kanamycin ist eine Mischung aus drei Hauptkomponenten: Kanamycin A (30.4.5) (siehe Abb. 30.32.), B und C. Kanamycin A ist die Hauptkomponente in Kanamycin.
Kanamycin wird durch Fermentation von Streptomyces kanamyceticus hergestellt und hat die gleiche Wirkungsweise wie Streptomycin. Kanamycin ist indiziert für die Kurzzeitbehandlung von schweren Infektionen, die durch E. coli, Proteus-Spezies, E. aerogenes, K. pneumoniae, S. marcescens und Acinetobacter-Spezies verursacht werden. Kanamycin hat auch das Potenzial, auditorische und manchmal vestibuläre Toxizität, Nierentoxizität und neuromuskuläre Blockade zu induzieren.
Amikacin (30.4.6)-1-N-Kanamycin A (siehe Abb. 30.32.) ist das erste halbsynthetische Aminoglykosid, das sich von Kanamycin A ableitet. Es zeigt eine ähnliche klinische Wirksamkeit wie Gentamicin und sein Potenzial für Nephrotoxizität und Ototoxizität ist ähnlich wie das anderer Aminoglykoside. Aber das Potenzial für Cochlea-Toxizität verdient Aufmerksamkeit. Darüber hinaus ist die Kombination aus Arzneimittelkosten und Toxizität der Grund dafür, dass Amikacin klinisch nicht weit verbreitet ist.
Netilmicin (30.4.7) (siehe Abb. 30.32.) ist ebenfalls ein halbsynthetisches Aminoglykosid, das sich über 1-N-Ethylierung von Sisomicin ableitet. Es ist aktiv gegen die meisten gramnegativen und einige grampositive Bakterien, einschließlich vieler Gentamicin-resistenter Stämme. Netilmicin hat sich als wirksam erwiesen bei gramnegativen Infektionen der Harnwege, der Haut und der Hautstruktur und der unteren Atemwege sowie bei intraabdominalen Infektionen, Septikämie und anderen verschiedenen Infektionen. Es wird vorgeschlagen, es bei Blutinfektionen, die durch verschiedene Bakterien verursacht werden, einzusetzen, aber es wurde nicht nachgewiesen, dass Netilmicin signifikante Vorteile gegenüber anderen Aminoglykosiden hat und es ist teurer. Daher ist sein potenzieller Wert begrenzt. Darüber hinaus hat dieses Medikament das Potenzial, Nierenprobleme, Nervenschäden oder dauerhaften Hörverlust zu verursachen, selbst bei üblichen Dosen.
Tobramycin (30.4.8) (siehe Abb. 30.32.) ist ein weiteres Aminoglykosid, das im Vergleich zu Gentamicin ein ähnliches Wirkungsspektrum gegen gramnegative Bakterien, aber eine höhere Aktivität gegen Pseudomonas-Spezies aufweist und weniger wahrscheinlich Nephrotoxizität verursacht. Tobramycin ist ein Fermentationsprodukt des Actinomyceten Streptomyces tenebrarius. Die Fermentationsbrühen bestehen typischerweise aus Zellkulturmedien, einer sehr komplexen Probenmatrix, die eine Reihe von anorganischen Salzen enthält.
Tobramycin ist das Aminoglykosid der Wahl für die Behandlung von bestätigten Infektionen mit Pseudomonas-Spezies und Mischinfektionen, einschließlich P. aeruginosa mit anderen Organismen. Tobramycin wird ebenfalls bevorzugt für die initiale, notfallmäßige Behandlung von Patienten eingesetzt, die schwere P. aeruginosa-bedingte Infektionen haben oder bei denen das Risiko besteht, dass sie solche entwickeln. Derzeit ist Tobramycin das einzige von der FDA zugelassene Antibiotikum für die Behandlung von Mukoviszidose-Patienten mit einer Formulierung, die Tobramycin zur aerosolisierten Verabreichung (Lösung zur Inhalation oder Inhalationspulver) ist.
Aminoglykoside sind hochwirksame Antibiotika, die ihre Wirkung auf Bakterienzellen ausüben, indem sie in den Translationsprozess eingreifen, was zu einer abnormen Proteinsynthese führt, die in der Regel den Zelltod zur Folge hat.
Die bakterizide Fähigkeit von Aminoglykosiden ist nicht vollständig geklärt. Man weiß aber, dass sich der Wirkstoff an die bakterielle Zellwand anlagert und über zelluläre Membranporine in die Zelle gezogen wird. In der Zelle angekommen, binden die Aminoglykoside an die Aminoacylstelle der 16S ribosomalen RNA innerhalb der 30S ribosomalen Untereinheit, was zu einer Fehllesung des genetischen Codes und einer Hemmung der Translokation führt.