Guinguette Marais Poitevin

Trisomics (2n + 1)

Der trisomische Zustand ist ebenfalls ein Zustand des chromosomalen Ungleichgewichts und kann zu Abnormitäten oder zum Tod führen. Es gibt jedoch viele Beispiele für lebensfähige Trisomien. Sie erinnern sich vielleicht daran, dass wir in Kapitel 3 die Trisomik des Stechapfels Datura stramonium untersucht haben (siehe Abbildung 3-7). Außerdem können Trisomics fruchtbar sein. Wenn Zellen von einigen trisomischen Organismen zum Zeitpunkt der meiotischen Chromosomenpaarung unter dem Mikroskop beobachtet werden, sieht man, dass die trisomischen Chromosomen eine dreiwertige, eine assoziierte Dreiergruppe bilden, während die anderen Chromosomen regelmäßige zweiwertige bilden. Welche genetischen Verhältnisse könnten wir für Gene auf dem trisomischen Chromosom erwarten? Betrachten wir ein Gen, A, das sich in der Nähe des Zentromers auf diesem Chromosom befindet, und nehmen wir an, dass der GenotypA/a/a ist. Wenn wir außerdem postulieren, dass zwei der Zentromere wie bei einem normalen bivalenten Chromosom zu entgegengesetzten Polen disjunkt sind und dass das andere Chromosom zufällig zu einem der beiden Pole übergeht, dann können wir die drei gleich häufigen Segregationen vorhersagen, die in Abbildung 18-19 gezeigt sind. Diese Segregationen führen zu einem gametischen Gesamtverhältnis von1A:2A/a:2a:1a/a.Dieses Verhältnis und dasjenige, das einem Trisom des GenotypsA/A/a entspricht, werden in der Praxis beobachtet. Wenn ein trisomischer Testersatz zur Verfügung steht (ähnlich wie der zuvor beschriebene nullisomische Testersatz), dann kann eine neue Mutation auf einem Chromosom lokalisiert werden, indem bestimmt wird, welcher der Tester das spezielle Verhältnis ergibt.

Es gibt mehrere Beispiele für lebensfähige Trisomien beim Menschen. Die Kombination XXY (1 von 1000 männlichen Geburten) führt zum Klinefelter-Syndrom, das sind Männer mit schlaksigem Körperbau, die geistig zurückgeblieben und steril sind (Abbildung 18-20). Eine andere Kombination, XYY, tritt ebenfalls bei etwa 1 von 1000 männlichen Geburten auf. Es wurde versucht, den XYY-Zustand mit einer Veranlagung zu Gewalttätigkeit in Verbindung zu bringen. Dieser Zusammenhang wird immer noch heiß diskutiert, obwohl inzwischen klar ist, dass eine XYY-Beschaffenheit in keiner Weise ein solches Verhalten garantiert. Dennoch haben einige geschäftstüchtige Anwälte versucht, den XYY-Genotyp als Grund für einen Freispruch oder Mitleid bei Gewaltverbrechen zu verwenden. Die XYY-Männer sind normalerweise fruchtbar. Ihre Meiosen sind vom XY-Typ; das zusätzliche Y wird nicht übertragen, und ihre Keimzellen enthalten entweder X oder Y, niemals YY oder XY.

Der häufigste Typ lebensfähiger menschlicher Aneuploide ist das Down-Syndrom (Abbildung 18-21), das mit einer Häufigkeit von etwa 0,15 Prozent aller Lebendgeburten auftritt. Die Translokationsform des Down-Syndroms haben wir bereits in Kapitel 17 kennengelernt. Die bei weitem häufigste Form des Down-Syndroms ist jedoch die Trisomie 21, die durch eine Nicht-Disjunktion des Chromosoms 21 bei einem chromosomal normalen Elternteil verursacht wird. Wie jeder Mechanismus ist auch die Chromosomendisjunktion fehleranfällig und führt manchmal zu aneuploiden Keimzellen. Bei diesem Typ des Down-Syndroms gibt es keine Familienanamnese der Aneuploidie, anders als beim zuvor beschriebenen Translokationstyp.

Das Down-Syndrom hängt mit dem mütterlichen Alter zusammen; ältere Mütter haben ein stark erhöhtes Risiko, Kinder mit Down-Syndrom zu bekommen (Abbildung 18-22). Aus diesem Grund wird heute bei älteren Müttern eine fetale Chromosomenanalyse (durch Fruchtwasseruntersuchung oder durch Chorionzottenbiopsie) empfohlen. Ein weniger ausgeprägter Effekt des väterlichen Alters wurde ebenfalls nachgewiesen.

Auch wenn der Maternal-Age-Effekt schon seit vielen Jahren bekannt ist, ist seine Ursache noch immer nicht bekannt. Nichtsdestotrotz gibt es einige interessante biologische Korrelationen. Es ist möglich, dass ein Aspekt des starken mütterlichen Alterseffekts auf die Nicht-Disjunktion eine altersabhängige Abnahme der Wahrscheinlichkeit ist, den chromosomalen Tetraden während der Prophase I der Meiose zusammenzuhalten. Der meiotische Arrest von Oozyten (weiblichen Meiozyten) in der späten Prophase I ist ein häufiges Phänomen bei vielen Tieren.Beim weiblichen Menschen werden alle Oozyten vor der Geburt im Diploten arretiert. Die Meiose wird erst bei der Menstruation fortgesetzt, was bedeutet, dass die korrekten Chromosomenverbände in der Tetrade jahrzehntelang aufrechterhalten werden müssen. Wenn wir spekulieren, dass diese Assoziationen im Laufe der Zeit zufällig eine zunehmende Wahrscheinlichkeit haben, zusammenzubrechen, können wir uns einen Mechanismus vorstellen, der zu einer zunehmenden mütterlichen Nicht-Disjunktion mit dem Alter beiträgt.

Zu den vielfältigen Phänotypen, die das Down-Syndrom ausmachen, gehören mentale Retardierung mit einem IQ im Bereich von 20 bis 50, ein breites, flaches Gesicht, Augen mit einer Epikanthusfalte, Kleinwuchs, kurze Hände mit einer Falte in der Mitte und eine große, faltige Zunge. Frauen können fruchtbar sein und normale oder trisomische Nachkommen zeugen, aber Männer haben sich nie fortgepflanzt. Die durchschnittliche Lebenserwartung liegt bei etwa 17 Jahren, und nur 8 Prozent überleben das 40. Lebensjahr.

Die einzigen anderen menschlichen autosomalen Trisomien, die bis zur Geburt überleben, sind entweder mit Trisomie 13 (Patau-Syndrom) oder Trisomie 18 (Edwards-Syndrom) behaftet, beide zeigen schwere körperliche und geistige Anomalien. Der generalisierte Phänotyp der Trisomie 13 beinhaltet eine Hasenscharte, einen kleinen, missgebildeten Kopf, „Rockerbottom“-Füße und eine mittlere Lebenserwartung von 130 Tagen. Der Phänotyp der Trisomie 18 beinhaltet „faunähnliche“ Ohren, einen kleinen Kiefer, ein schmales Becken und „Rockerbottom“-Füße; fast alle Babys mit Trisomie 18 sterben innerhalb der ersten paar Wochen nach der Geburt.

Chromosomenmutationen im Allgemeinen spielen eine herausragende Rolle bei der Bestimmung genetischer Krankheiten beim Menschen. Abbildung 18-23 fasst die erstaunlich hohen Werte verschiedener Chromosomenanomalien in verschiedenen Entwicklungsstadien des Menschen zusammen. Tatsächlich rangiert die Häufigkeit von Chromosomenmutationen nahe an der von Genmutationen bei menschlichen Lebendgeburten (Tabelle 18-1). Diese Tatsache ist besonders überraschend, wenn man bedenkt, dass praktisch alle in Tabelle 18-1 aufgeführten Chromosomenmutationen mit jeder Generation neu entstehen. Im Gegensatz dazu verdanken Genmutationen (wie wir in Kapitel 24 sehen werden) ihre Häufigkeit einem komplexen Zusammenspiel von Mutationsraten und Umweltauslese, das sich über viele menschliche Generationen erstreckt.

Wenn man die Häufigkeiten verschiedener Chromosomenmutationen bei Lebendgeburten mit den entsprechenden Häufigkeiten bei Spontanaborten vergleicht (Tabelle 18-2), wird deutlich, dass die Chromosomenmutationen, die wir als klinische Anomalien kennen, nur die Spitze eines Eisbergs von Chromosomenmutationen sind. Erstens sehen wir, dass viel mehr Arten von Anomalien produziert werden, als bis zur Geburt überleben; zum Beispiel sind Trisomien der Chromosomen 2, 16 und 22 relativ häufig bei Aborten, überleben aber nie bis zur Geburt. Zweitens sind die spezifischen Aberrationen, die überleben, Teil einer viel größeren Anzahl, die nicht überleben; zum Beispiel wird das Down-Syndrom (Trisomie 21) mit fast 20-facher Häufigkeit bei Lebendgeburten produziert. Noch auffälliger ist der Vergleich beim Turner-Syndrom (XO). Schätzungsweise mindestens 10 Prozent der Empfänge haben eine größere Chromosomenanomalie; unser Reproduktionserfolg hängt von dem natürlichen Ausmerzungsprozess ab, der die meisten dieser Anomalien vor der Geburt eliminiert. Übrigens gibt es keine Hinweise darauf, dass diese Anomalien durch Umwelteinflüsse auf unser Fortpflanzungssystem hervorgerufen werden oder dass die Häufigkeit der Anomalien zunimmt.