Guinguette Marais Poitevin

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) infiziert mehr als 90 % der Menschen bis zum frühen Erwachsenenalter. Während eine EBV-Infektion im Kindesalter in der Regel asymptomatisch verläuft, entwickeln Jugendliche und junge Erwachsene häufig eine infektiöse Mononukleose (IM). Von seltenen Ausnahmen abgesehen, heilt die IM in der Regel spontan ab. EBV ist auch an der Entwicklung mehrerer hämatolymphoider Malignome beteiligt, die von B-, T- und natürlichen Killer (NK)-Zellen abgeleitet sind, darunter das Burkitt-Lymphom, das klassische Hodgkin-Lymphom, das extranodale NK-/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ (ENKTL) und die immundefizienz-assoziierten lymphoproliferativen Störungen (LPD).51

Vor allem wegen ihrer Seltenheit sind die systemischen EBV-T-Zell- und NK-Zell-LPDs nicht vollständig verstanden. Kriterien zur Trennung klinischer Risikogruppen bei der Diagnose werden durch mehrere wichtige Faktoren beeinträchtigt: 1) unspezifische histopathologische und immunphänotypische Merkmale, die sich mit infektiösen und entzündlichen Erkrankungen sowie mit anderen T- und NK-LPDs überschneiden; 2) Mangel an Markern zur zuverlässigen Vorhersage des klinischen Verhaltens, das von selbstlimitierenden Proliferationen bis hin zu solchen mit raschem Tod reicht; 3) molekulare Klonalität, die zwar häufig nachgewiesen wird, aber nicht unbedingt auf Malignität hinweist; und 4) inkonsistente Assoziation mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH), deren Vorhandensein oft lebensbedrohlich ist.11631 Große, klinisch gut annotierte Patientenkohorten bieten eine enorme Chance, seltene Subtypen von EBV-T- und NK-Zellproliferationen zu untersuchen, diagnostische und prognostische Kriterien zu definieren und Krankheitsgrenzen zu erforschen. Zu diesem Zweck befasst sich die Arbeit von Kawamoto et al. in dieser Ausgabe von Haematologica mit einer seltenen Form der EBV-T- und NK-Zellproliferation bei erwachsenen Patienten mit chronisch aktiven EBV-ähnlichen Merkmalen (adult-onset CAEBV).12

Chronisch aktives EBV ist durch EBV-T- oder NK-Zellproliferationen gekennzeichnet und umfasst sowohl systemische als auch kutane Formen. Systemisches CAEBV präsentiert sich mit Fieber, Lymphadenopathie und Splenomegalie und entwickelt sich typischerweise bei immunkompetenten Patienten nach einer primären EBV-Infektion. Die Anfangsphase ähnelt einer IM-ähnlichen Erkrankung. Diese lymphoiden Proliferationen können polyklonal, oligoklonal oder monoklonal sein und haben die Tendenz, sich zu einem systemischen EBV-T- oder NK-Zell-Lymphom zu entwickeln. CAEBV tritt am häufigsten bei Kindern und Jugendlichen ohne eine Vorgeschichte von Immundefizienz oder Autoimmunität auf. Der klinische Verlauf und die Prognose von CAEBV sind sehr variabel: Während einige Patienten einen langwierigen Krankheitsverlauf aufweisen, kommt es bei anderen zu einer fulminanten Form der Erkrankung, die mit HLH einhergeht.10831

Chronisch aktive EBV des T- und NK-Zell-Typs haben eine starke ethnische Prädisposition und sind am häufigsten in Ostasien und in indigenen Populationen Mittel- und Südamerikas zu finden.1161 In westlichen und afrikanischen Populationen ist es selten.131 Die Ätiologie von CAEBV ist unbekannt, obwohl man annimmt, dass die Anfälligkeit aus einer defekten zytotoxischen T-Zell- oder NK-Zell-Aktivität gegen EBV-infizierte Zellen resultiert. Neben einer defekten Immunantwort des Wirts ist die EBV-Viruslast ein Schlüsselfaktor, der sich auf den Schweregrad der Erkrankung auswirkt.21 Seltene CAEBV-Fälle mit EBV-B-Zellproliferationen wurden auch in Asien und in den USA berichtet.132 Obwohl CAEBV typischerweise Kinder und Jugendliche betrifft, wurden seltene Fälle von CAEBV im Erwachsenenalter berichtet; diese sind mit einer schlechteren Prognose verbunden.21

Kawamoto et al. beschreiben eine Kohorte von 54 Patienten mit CAEBV im Erwachsenenalter (definiert als Beginn im Alter von >15 Jahren).12 Zum Vergleich zogen sie Kontrollgruppen von Patienten heran, die CAEBV im Kindesalter (n=75) und ENKTL des nasalen (n=37) und nicht-nasalen (n=45) Typs aufwiesen. Die diagnostischen Kriterien für CAEBV, wie sie in der kürzlich überarbeiteten Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation definiert sind, umfassen persistierende IM-ähnliche Symptome für mehr als drei Monate, erhöhte EBV-DNA (>10 Kopien/mg) im peripheren Blut, histologische Beweise für Organerkrankungen und EBV-RNA oder virales Protein in den betroffenen Geweben.1 Alle Patienten in der Studie von Kawamoto et al. erfüllten diese Kriterien. Patienten mit vorheriger Immunschwäche, einschließlich HIV-Infektion, wurden rigoros ausgeschlossen. Ein medianes Erkrankungsalter von 39 Jahren (Spanne 16-86 Jahre) und eine Zeitspanne von über einem Jahr vom geschätzten Erkrankungsbeginn bis zur Diagnose kennzeichneten diese Kohorte. Darüber hinaus gab es eine bimodale Altersverteilung für CAEBV bei Erwachsenen, ein Befund, der zuvor nicht geschätzt worden war.

Die EBV-Lymphoidinfiltrate von CAEBV weisen meist keine atypischen Merkmale auf und können unspezifische entzündliche oder infektiöse Zustände imitieren. Daher ist ein starker Verdachtsindex notwendig, um geeignete Tests auf EBV-DNA im peripheren Blut und EBV-RNA (In-situ-Hybridisierung für EBER) im betroffenen Gewebe durchzuführen, um eine Diagnose zu stellen. T-Zell-CAEBV-Patienten haben typischerweise hohe Titer von IgG-Antikörpern gegen das virale EBV-Kapsid-Antigen und das frühe Antigen und weisen im Vergleich zum NK-Zell-CAEBV eine schlechtere Prognose auf.31 In der Studie von Kawamoto et al.12 wurde die EBV-DNA-Viruslast sowohl im peripheren Blut als auch im Gewebe durch In-situ-Hybridisierung für EBER-RNA gemessen. Lymphadenopathie trat häufiger bei Patienten mit T-Zell-CAEBV auf, während Hautbeteiligung häufiger bei NK-Zell-CAEBV auftrat. Es gab keine signifikanten Unterschiede im Ergebnis zwischen den T-Zell- und NK-Zell-Fällen unter den erwachsenen CAEBV-Patienten. Bei der separaten Analyse von Patienten im Alter von über 50 Jahren wurden keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu allen CAEBV-Fällen bei Erwachsenen gefunden.

Zu den kutanen CAEBV-Fällen gehört die Hydroa-Vacciniforme-ähnliche lymphoproliferative Störung (HV-LPD), die typischerweise bei Kindern auftritt. Meistens handelt es sich um eine zytotoxische CD8-T-Zellproliferation, obwohl CD4, CD56 und CD30 in Untergruppen von Fällen positiv sind. Der klinische Verlauf ist variabel, und der Schweregrad kann von der Lichtempfindlichkeit abhängen.1614921 Die pathologische Diagnose kann durch das Fehlen von charakteristischen histologischen Merkmalen erschwert werden. Die klinische Korrelation und der Test auf EBV sind für die Diagnosestellung ausschlaggebend. Bei der Mückenstichallergie handelt es sich um eine NK-Zellproliferation, die sich durch lokale und systemische Symptome nach einem Mückenstich äußert. Immunphänotypische Merkmale, insbesondere die CD30-Expression in einer Untergruppe, können sich mit Merkmalen der lymphomatoiden Papulose überschneiden.17921 Die Erkennung und rechtzeitige Diagnose ist wichtig, da Patienten mit schwerer Allergie gegen Mückenstiche zu systemischem NK-Zell-Typ CAEBV, aggressiver NK-Zell-Leukämie oder ENKTL fortschreiten können.17 Im Vergleich zu pädiatrischem CAEBV wies die von Kawamoto et al. analysierte Erwachsenenkohorte eine signifikant geringere Häufigkeit von Fieber und eine größere Häufigkeit von Hautläsionen auf, einschließlich HV-LPD und schwerer Allergie gegen Mückenstiche.12

Die Unterscheidung von CAEBV von aggressiveren EBV-T- und NK-Zellproliferationen kann eine Herausforderung sein, insbesondere angesichts der Neigung von CAEBV, zu einer aggressiveren LPD fortzuschreiten. Es ist jedoch wichtig, LPDs in diesem Kontinuum zu erkennen und genau zu diagnostizieren, da ein frühes Eingreifen die einzige Lösung für Patienten sein kann, die zu einer fulminanten Erkrankung fortschreiten. Daher ist es dringend erforderlich, die Grenze zwischen CAEBV und aggressiveren EBV-T- und NK-LPDs zu definieren und Richtlinien für das Management solcher Patienten zu entwickeln. In der Studie von Kawamoto et al. wurden zwar keine spezifischen Marker für den Schweregrad oder das Fortschreiten der Erkrankung identifiziert, aber Thrombozytopenie (Thrombozyten <100×10/L), ein hoher EBNA-Titer (≥40) und HLH bei der Erstdiagnose waren mit einem schlechteren klinischen Gesamtergebnis verbunden. HLH wurde anhand der HLH 2004-Leitlinien diagnostiziert und war häufiger (46 %) im Knochenmark von Erwachsenen mit CAEBV. Am wichtigsten war, dass sich die allogene Stammzelltransplantation als die effektivste Behandlungsoption für ein verlängertes Gesamtüberleben erwies.12

Abbildung 1.Spektrum der Epstein-Barr-Virus-positiven (EBV+) T-Zell- und natürlichen Killer (NK)-Zell lymphoproliferativen Erkrankungen (LPD). Charakteristische Merkmale von EBV+ T-Zell- und NK-Zell-LPD sind dargestellt. Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) im Knochenmark eines 3-jährigen asiatischen Kindes mit EBV-Infektion. Die Kernbiopsie zeigt HLH in den Knochenmarkssinus (A und B). Chronisch aktive EBV-Infektion, die eine Mundhöhlenläsion bei einem ansonsten asymptomatischen 14-jährigen kaukasischen Jugendlichen verursacht, zeigt ein polymorphes lymphoides Infiltrat mit EBV+-Zellen in einer angiozentrischen Verteilung (C und D). Systemisches EBV-T-Zell-Lymphom bei einem ansonsten asymptomatischen 8-jährigen Kind, das sich mit anhaltendem Fieber und Schüttelfrost präsentiert. Eine CD56-Färbung hebt das atypische Infiltrat hervor und unterstreicht die Bedeutung eines EBV-Tests bei einem Patienten mit ungeklärtem Fieber (E und F). Aggressive NK-Leukämie, die das Knochenmark bei einem 42-jährigen Mann ersetzt, der sich mit Panzytopenie und massiver Hepatosplenomegalie vorstellte. Die EBER-in-situ-Hybridisierung zeigt ein exuberantes EBV+ interstitielles Infiltrat im Knochenmark (G und H). Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ, das eine ulzerierte palatinale Läsion bei einem 51-jährigen Mann aus Guatemala verursacht. Prominente Nekrose und Angiodestruktion charakterisieren das atypische lymphoide Infiltrat (I und J).

Besonders interessant an der Studie von Kawamoto et al.12 ist ihr Vergleich des Gesamtüberlebens bei Patienten mit pädiatrischem und erwachsenem CAEBV mit nasalem und nicht-nasalem ENKTL. CAEBV im Erwachsenenalter zeigte ein schlechteres Gesamtüberleben im Vergleich zu CAEBV im Kindesalter und ENKTL. Tatsächlich hatte CAEBV bei Erwachsenen ein vergleichbares Gesamtüberleben wie das nicht-nasale ENKTL, das im Allgemeinen aggressiver ist als sein nasales Gegenstück.

In der pädiatrischen Altersgruppe muss das systemische EBV-T-Zell-Lymphom des Kindesalters, ein de novo CD8-T-Zell-Lymphom mit einem aggressiven klinischen Verlauf, von CAEBV abgegrenzt werden.831 Ein wesentliches Merkmal, das hilft, CAEBV vom systemischen EBV-T-Zell-Lymphom des Kindesalters zu unterscheiden, ist, dass die T-Zellen bei CAEBV überwiegend CD4 und seltener zytotoxischen CD8-Ursprungs sind. Darüber hinaus kann CAEBV klinische und histologische Überschneidungen mit aggressiver NK-Zell-Leukämie und ENKTL aufweisen. Das Alter des Auftretens sowie immunphänotypische Unterschiede helfen bei der Diagnose: sCD3, CD56, CD8 und/oder CD4 beim systemischen EBV-T-Zell-Lymphom des Kindesalters; sCD3, cCD3, CD16, CD56, CD8 bei der aggressiven NK-Zell-Leukämie; und CD2, CD5, CD56, cCD3, EBER bei ENKTL. Das Vorhandensein von T-Zell-Klonalität beim systemischen EBV-T-Zell-Lymphom kann weiter helfen, diese Entität von der aggressiven NK-Zell-Leukämie zu unterscheiden, die keine T-Zell-Klone aufweist. Marker, die mit der NK-Zell-Differenzierung assoziiert sind, wie z. B. CD16, können ebenfalls nützlich sein, da CD16 in 75 % der aggressiven NK-Leukämie positiv ist, aber in der Regel bei ENKTL nicht vorhanden ist. Kürzlich wurden wiederkehrende somatische Mutationen, einschließlich DDX3X, STAT3, STAT5B, JAK3 und TP53, in ENKTL identifiziert.2018 Mutationsprofile in anderen Subtypen von EBV T- und NK-Zell-LPDs werden notwendig sein, um diese Entdeckungen für diagnostische Zwecke umzusetzen. Es ist zu hoffen, dass klinisch gut annotierte Kohorten, wie die von Kawamoto et al. beschriebene,

Tabelle 1.Charakteristische Merkmale von Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven (EBV+) T-Zellen und natürlichen Killer (NK)-Zellen lymphoproliferativen Erkrankungen.

Zusammenfassend präsentieren Kawamoto et al. eine umfassende Charakterisierung einer seltenen EBV-T- und NK-Zell-LPD, die vor allem bei Erwachsenen auftritt und Merkmale von CAEBV aufweist.12 Wie für seltene Krankheiten typisch, können präzise diagnostische Kriterien und die Klassifizierung eine Herausforderung sein, wenn nicht eine ausreichende Anzahl von Patienten für Studien zur Verfügung steht. Durch die Bereitstellung einer relativ großen Patientenkohorte mit detaillierter klinischer Annotation dient diese Arbeit dazu, das Wissen auf diesem Gebiet zu erweitern, und wirft die Möglichkeit auf, dass CAEBV im Erwachsenenalter zu den aggressivsten EBV-T- und NK-Zell-LPDs gehören könnte. Es bleibt abzuwarten, ob die zukünftige molekulare Charakterisierung von CAEBV im Erwachsenenalter Einblicke bieten wird, die eine genaue und frühe Diagnose ermöglichen und zu verbesserten Ergebnissen für diese Patienten führen.

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