Ein Vergleich der wichtigsten PK- und PD-Parameter für Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil ist in Tabelle 1 dargestellt.
Absorption von PDE5-Inhibitoren
Alle drei derzeit verfügbaren PDE5-Inhibitoren werden nach oraler Verabreichung schnell resorbiert mit einer ähnlichen Einnahmezeit, und die Spitzenkonzentrationen werden bei Vardenafil im Vergleich zu Sildenafil und Tadalafil etwas früher erreicht. Nach oraler Verabreichung wird Sildenafil schnell resorbiert und erreicht die Cmax innerhalb von 1 h (Bereich: 0,5-2 h) im nüchternen Zustand. Der Wirkungseintritt erfolgt in der Regel 30 Minuten bis 2 Stunden nach der Verabreichung, obwohl über Wirkungseinbrüche bereits 11 Minuten nach der Einnahme berichtet wurde.16 Vardenafil wird ebenfalls schnell resorbiert, mit einem Wirkungseintritt bis zum Abschluss des Geschlechtsverkehrs in der Regel 30 Minuten bis 2 Stunden nach der Einnahme, obwohl über einen Wirkungseintritt bereits 16 Minuten nach der Einnahme berichtet wurde. Für die 10-mg-Dosierung von Vardenafil wurde eine etwas längere tmax (∼0,9 h) berichtet als für die 20- und 40-mg-Dosierungen (∼0,7 h).16, 17, 18 Tadalafil hat eine tmax von ca. 2 h und eine Wirkeintrittzeit von 30-120 min nach der Einnahme, aber es wurden auch Wirkeintrittzeiten von bereits 16 min nach der Einnahme beschrieben.19, 20
Die berichteten Cmax-Werte nach therapeutischen Dosen von Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil lagen zwischen 127 und 560 μg/l (25-100 mg),16 9,05 μg/l und 20,9 μg/l (10-20 mg),16, 17, 18 bzw. 378 μg/l (20 mg),16, 21.
Sildenafil und Vardenafil haben nur eine begrenzte orale Bioverfügbarkeit, vor allem aufgrund des umfangreichen präsystemischen Metabolismus in der Darmwand und des hepatischen First-Pass-Metabolismus über CYP3A4 und/oder CYP3A5. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 38-41 % für Sildenafil und 15 % für Vardenafil.22, 15, 23, 24 Die geringere und variable orale Bioverfügbarkeit von Vardenafil im Vergleich zu Sildenafil scheint ein Hauptfaktor für die größere Variabilität der oralen Clearance und der systemischen Exposition zwischen und innerhalb von Probanden im Vergleich zu Sildenafil und Tadalafil zu sein. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tadalafil nach oraler Verabreichung ist nicht bekannt, aber mindestens 36 % der Dosis werden aus einer oralen Lösung absorbiert.25
Die Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen signifikanten Effekt auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption von Tadalafil, verringerte aber die Absorptionsrate von Sildenafil und Vardenafil. Wenn Sildenafil zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, verzögerte sich die tmax um ca. 1 h, die Cmax war um 29 % und die AUC um 11 % reduziert.26 Wenn 20 mg Vardenafil oral unmittelbar nach dem Verzehr eines fettreichen Frühstücks verabreicht wurde, war die mittlere Cmax um 18 % niedriger und die mittlere tmax um 1 h verzögert, aber es gab keine Veränderung der AUC, und die relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Verabreichung nach einem nächtlichen Fasten betrug 101 %. Die Absorptions- und PD-Eigenschaften von Tadalafil werden durch die Nahrung nicht beeinflusst, sodass das Medikament ohne Rücksicht auf die Nahrungsaufnahme verabreicht werden kann.27 Obwohl dies als Vorteil für Tadalafil interpretiert wurde, da die Notwendigkeit entfällt, den Zeitpunkt der Mahlzeiten um die sexuelle Aktivität herum zu koordinieren, bleibt bisher unklar, ob der nahrungsinduzierte Anstieg der tmax und die Abnahme der Cmax für Sildenafil und Vardenafil klinische Relevanz haben.
Verteilung der PDE5-Inhibitoren
Alle drei PDE5-Inhibitoren haben ein hohes Verteilungsvolumen, das das gesamte Körperwasservolumen (ca. 42 l) deutlich übersteigt, was auf eine Verteilung in die Gewebe und möglicherweise eine Bindung an extravaskuläre Proteine hinweist. Nach intravenöser Verabreichung beträgt das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) 105 l für Sildenafil und 208 l für Vardenafil.26, 28 Tadalafil hat ein scheinbares Verteilungsvolumen (V/F) von 60-70 l.29 Eine vernachlässigbare Menge der verabreichten PDE5-Inhibitordosis erschien bei allen drei Substanzen im Sperma der Studienteilnehmer, was auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von Effekten bei den Partnern der Patienten, die sie einnehmen, hindeutet.
Alle drei PDE5-Inhibitoren sind ähnlich stark an Plasmaproteine gebunden. Sildenafil und sein aktiver Metabolit (UK-103 320) haben ein ähnliches Ausmaß an Plasmaproteinbindung (∼96%), wobei Sildenafil an Albumin und UK-103 320 etwa zu gleichen Teilen an Albumin und α1-saures Glykoprotein gebunden ist.30 Vardenafil ist zu 93-95% gebunden, etwa 80% an Albumin und 11% an α1-saures Glykoprotein.31 Die Plasmaproteinbindung für Tadalafil wurde mit 94 % angegeben, wobei α1-saures Glykoprotein und Albumin die wichtigsten Bindungsproteine sind.25
Metabolismus von PDE5-Hemmern
Das CYP3A-System ist der Hauptstoffwechselweg für Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil. Darüber hinaus tragen auch CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 zum Metabolismus von Sildenafil und CYP2C9 zum Metabolismus von Vardenafil bei (Tabelle 1). Die Stoffwechselwege für Sildenafil und Vardenafil sind recht komplex, wobei 16 bzw. 14 verschiedene Metaboliten identifiziert wurden. Tadalafil wird in erster Linie durch CYP3A4 zu einem Catechol-Metaboliten metabolisiert, der anschließend eine umfangreiche Methylierung und Glucuronidierung zu Methylcatechol- und Methylcatechol-Glucuronid-Metaboliten durchläuft.25
Beide Wirkstoffe, Sildenafil und Vardenafil, haben aktive Metaboliten, die Plasmakonzentrationen erreichen, die hoch genug sind, um zur Gesamtwirksamkeit und zum Sicherheitsprofil dieser Medikamente beizutragen. Der wichtigste zirkulierende Metabolit von Sildenafil ist N-Desmethyl-Sildenafil (UK-103 320), das nachweislich 50 % der PDE5-Hemmkraft des Grundmedikaments besitzt und für etwa 20 % der pharmakologischen Wirkung von Sildenafil verantwortlich ist.30 Die drei wichtigsten zirkulierenden Metaboliten von Vardenafil besitzen ebenfalls pharmakologische Aktivität. Der wichtigste zirkulierende Metabolit, M1, hat 28 % der Potenz von Vardenafil für die PDE5-Hemmung, während die beiden anderen Metaboliten 5,6 bzw. 4,9 % besitzen. Basierend auf einer systemischen Exposition von 26% der Ausgangssubstanz beträgt der Beitrag von M1 zur Gesamtaktivität von Vardenafil 7%. Der wichtigste zirkulierende Metabolit von Tadalafil im Plasma ist Methylcatecholglucuronid, das eine mehr als 10.000-fach geringere Affinität für PDE5 als die Ausgangssubstanz hat und daher bei den beobachteten Metabolitenkonzentrationen klinisch inaktiv sein dürfte.29
Elimination von PDE5-Inhibitoren
Der Hauptausscheidungsweg für alle PDE5-Inhibitoren ist der hepatische Metabolismus, wobei die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs 1 % oder weniger der Eliminationswege ausmacht. Sildenafil wird hauptsächlich in Form von Metaboliten mit den Fäkalien (73-88 %) und in geringerem Maße mit dem Urin (6-15 %) ausgeschieden, wobei nach oraler Verabreichung weder im Urin noch in den Fäkalien unverändertes Sildenafil nachgewiesen werden kann. In ähnlicher Weise wird Vardenafil nach oraler Verabreichung extensiv metabolisiert und überwiegend als Metaboliten mit den Fäzes (91-95 %) und in geringem Maße mit dem Urin (2-6 %) ausgeschieden.23 Nur 1 % der verabreichten Vardenafil-Dosis wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden.31 Auch Tadalafil wird nach oraler Verabreichung hauptsächlich als inaktive Metaboliten ausgeschieden, und zwar hauptsächlich mit den Fäzes (61 %) und in geringerem Maße mit dem Urin (36 %).29
Sildenafil hat eine systemische Clearance von 41 l/h, die nach i.v.-Verabreichung bei gesunden Probanden bestimmt wurde.26 Die Populationsschätzung für die orale Clearance (CL/F) von Sildenafil bei Patienten mit ED betrug 58,5 l/h.32 Die Gesamtkörper-Clearance von Vardenafil nach i.v.-Verabreichung ist mit 56 l/h ähnlich wie die von Sildenafil.18, 28 Sildenafil und Vardenafil können aufgrund ihrer relativ hohen systemischen Clearance nach i.v.-Verabreichung als nicht restriktiv abbaubare Medikamente mit mittlerem bis hohem hepatischen Extraktionsverhältnis klassifiziert werden.15, 33 In Übereinstimmung mit dieser Klassifizierung haben sowohl Sildenafil als auch Vardenafil aufgrund des umfangreichen First-Pass-Metabolismus eine relativ geringe orale Bioverfügbarkeit. Im Gegensatz dazu hat Tadalafil eine mittlere orale Clearance von 2,5 l/h bei gesunden Probanden und kann als Medikament mit niedrigem hepatischen Extraktionsverhältnis eingestuft werden.15
Die relativ vergleichbaren Verteilungsvolumina zusammen mit den erheblichen Unterschieden in der systemischen Clearance unter den PDE5-Inhibitoren führen zu deutlichen Unterschieden ihrer Eliminationshalbwertszeiten, 3-5 h für Sildenafil und 4-5 h für Vardenafil im Vergleich zu 17,5 h für Tadalafil. Die längere Halbwertszeit von Tadalafil führt zu einem breiten Fenster der klinischen Ansprechbarkeit im Vergleich zu Sildenafil und Vardenafil. Diese längere Wirkdauer erfordert weniger zeitliche Einschränkungen für die Wirksamkeit von Tadalafil und wurde als vorteilhaft interpretiert, da sie die Möglichkeit zu mehr spontaner sexueller Aktivität bietet. Tadalafil wurde jedoch aufgrund seiner langen Halbwertszeit auch noch 5 Tage nach oraler Einnahme im Plasma nachgewiesen. Dies deutet auf die Möglichkeit einer Wirkstoffakkumulation bei regelmäßiger Einnahme in kurzen Abständen hin, was bei übermäßiger Anwendung dieses PDE5-Hemmers zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen kann.15
Expositions-Wirkungs-Beziehung von PDE5-Hemmern
Nach den US-amerikanischen und europäischen Fachinformationen beträgt die empfohlene Anfangsdosis für Sildenafil bei den meisten Patienten 50 mg, die je nach Bedarf etwa 1 Stunde vor der sexuellen Aktivität eingenommen werden.34, 35 Diese Sildenafil-Dosis kann je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit auf 100 mg oder auf 25 mg heruntertitriert werden. Für die meisten Patienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis für Vardenafil 10 mg, die nach der US-amerikanischen Fachinformation ca. 60 min vor der sexuellen Aktivität und nach der EU-Fachinformation 25-60 min vor der sexuellen Aktivität eingenommen werden sollte.22, 31 Die Vardenafil-Dosis kann je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit auf maximal 20 mg erhöht oder auf 5 mg reduziert werden. Die empfohlene Anfangsdosis von Tadalafil variiert je nach Weltmarkt. In den USA und Europa beträgt die empfohlene Dosis für Tadalafil 10 mg vor der sexuellen Aktivität, mit einer empfohlenen maximalen Dosierungshäufigkeit von einmal täglich.21, 25 Die Dosis kann je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit auf eine höhere (20 mg) oder niedrigere (5 mg) Tagesdosis angepasst werden.
Für keinen der drei PDE5-Inhibitoren wurden eindeutige Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ermittelt. Begrenzte Expositions-Wirkungs-Beurteilungen für Sildenafil ergaben, dass weder die AUC von Sildenafil noch von seinem aktiven Hauptmetaboliten oder eine Kombination aus beiden bessere Prädiktoren für das Ergebnis waren als die Dosis. In einer Dosis-Wirkungs-Studie zu Sildenafil zeigte sich, dass steigende Sildenafil-Dosen mit einer verbesserten erektilen Funktion einhergingen, die anhand von Fragebögen zum Erreichen und Aufrechterhalten von Erektionen gemessen wurde.36 Es gab jedoch keine offensichtliche Korrelation zwischen den Plasmakonzentrationen von Sildenafil und seinen Metaboliten und der Zeit bis zum Einsetzen der Erektion oder der Dauer der Steifigkeit. Unter Verwendung eines Emax-Modells wurde die durchschnittliche ED50 auf 36-41 mg geschätzt, basierend auf verschiedenen aus Fragebögen abgeleiteten Wirksamkeitsscores. Es wurde angenommen, dass diabetische Patienten mit höheren ED50-Schätzungen von 182 mg weniger gut ansprechen.34 Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen war bei der 200-mg-Dosis von Sildenafil viel größer als bei niedrigeren Dosen. Bei dieser Dosierung waren AUC-Werte über 2600 μg h/l und Cmax-Werte über 500 μg/l mit einer 40 %igen Inzidenz von Sehstörungen, einer 15 %igen Inzidenz von gastrointestinalen Ereignissen und einer 25 %igen Inzidenz von vaskulären Ereignissen assoziiert.34
Für Vardenafil beschränken sich die Expositions-Wirkungs-Beurteilungen bisher auf zwei relativ kleine Phase-II-Studien, in denen die Wirkung oraler Vardenafil-Dosierungen von 10 vs. 20 und 20 vs. 40 mg auf Penissteifigkeit und Tumeszenz verglichen wurde.17, 18, 31 Obwohl alle Dosierungen eine signifikante Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo zeigten, gab es keine Hinweise auf eine dosisabhängige Verbesserung der Wirksamkeit jenseits der 10-mg-Dosis.
Die Wirksamkeit von Vardenafil bei ED ist durch eine ausgeprägte nichtlineare, sättigbare Dosis-Wirkungs-Beziehung gekennzeichnet, die mithilfe eines Emax-Modells charakterisiert wurde.37 Es wurde festgestellt, dass der Schweregrad der ED einen großen Teil der Variabilität zwischen den Patienten in der Dosis-Wirkungs-Beziehung ausmacht, mit einer größeren Verbesserung der erektilen Funktion bei schwerer betroffenen Personen.27, 37 Die absolute Leistung bei jeder Dosisstufe war jedoch bei den am wenigsten schwer betroffenen Personen am höchsten. Die Tadalafil-Dosen, die erforderlich waren, um eine halbmaximale Verbesserung (ED50) zu erreichen, wie sie mit dem International Index of Erectile Function Fragebogen ermittelt wurde, betrugen 4,7, 7,1 und 10,1 mg für Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer ED.15, 37
PDE-Selektivität und unerwünschte Ereignisse
Die Pharmakodynamik von PDE5-Hemmern wird durch ihre Potenz und Selektivität gegenüber der PDE-Hemmung bestimmt. Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil unterscheiden sich in ihrer Potenz und Selektivität für die 11 bekannten PDE-Familien, was zu Unterschieden in ihren Aktivitäts- und Nebenwirkungsprofilen führt.
Alle drei Wirkstoffe sind potente Inhibitoren von PDE5. Die Wirkstoffkonzentration, die die Hälfte der maximalen Hemmung der PDE5-Aktivität hervorruft, IC50, wurde für Sildenafil mit 3,5-8,5 nM, für Vardenafil mit 0,1-0,7 nM und für Tadalafil mit 0,94-6,4 nM angegeben.25, 31, 34, 38, 39 Vardenafil ist somit der PDE5-Hemmer mit der höchsten Potenz.
Wichtiger für die Pharmakodynamik von PDE5-Hemmern ist jedoch die Selektivität als die Potenz. Die Selektivität der PDE5-Hemmung wird als Verhältnis zwischen der IC50 für eine bestimmte PDE und der IC50 für die Hemmung von PDE5 ausgedrückt. Aus den in Tabelle 2 aufgeführten Selektivitätsverhältnissen wird ersichtlich, dass bei der Pharmakotherapie mit PDE5-Inhibitoren potentielle Nebenwirkungen durch die Hemmung von PDE1, PDE6 oder PDE11 entstehen können.38, 39, 40
Für PDE1 liegen die Selektivitätsverhältnisse für Sildenafil und Vardenafil deutlich unter denen von Tadalafil, haben aber eine relativ große Spanne von 41-136-facher Selektivität. Die Hemmung von PDE1 kann klinisch relevant sein, da PDE1 im Gehirn, in Herzmuskelzellen und in vaskulären glatten Muskelzellen exprimiert wird. Die Hemmung von PDE1-Subtypen kann zu Vasodilatation, Tachykardie und Flush führen.38
In letzter Zeit wurde viel Aufmerksamkeit auf die Nicht-Selektivität von PDE5-Inhibitoren gegenüber PDE6 gerichtet. PDE6 wird nur in der Retina exprimiert und ist für die visuelle Transduktion relevant. Es hat sich gezeigt, dass die Hemmung von PDE5 das Sehvermögen stört. Die FDA berichtete kürzlich über einen möglichen Zusammenhang zwischen einer kleinen Anzahl von Fällen von Sehkraftverlust aufgrund einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie und der Verwendung von Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil. Tadalafil ist deutlich selektiver als Vardenafil oder Sildenafil gegenüber der PDE5-Hemmung im Vergleich zur PDE6-Hemmung (Tabelle 2). Dieser Unterschied im Selektivitätsverhältnis von Tadalafil im Vergleich zu Sildenafil oder Vardenafil kann die geringere Häufigkeit von visuellen Nebenwirkungen mit Tadalafil (<0,1%) im Vergleich zu Sildenafil erklären (z.B., Farbstich beim Sehen (Chromatopsie), erhöhte Lichtempfindlichkeit oder verschwommenes Sehen bei ⩽3 % der Patienten) oder Vardenafil (z. B. verschwommenes Sehen, Chromatopsie bei <1 % der Patienten) bei therapeutischen Dosen.41
Die physiologische Relevanz von PDE11 ist noch nicht bekannt, aber PDE11 wird unter anderem im Skelettmuskelgewebe gefunden. Tadalafil ist der PDE5-Hemmer mit dem geringsten Selektivitätsverhältnis in Bezug auf PDE11. Rückenschmerzen und Myalgien treten bei Tadalafil häufiger auf als bei anderen PDE5-Hemmern, was möglicherweise auf seine Wirkung auf PDE11 zurückzuführen ist. Myalgien und Rückenschmerzen wurden jedoch auch während der Behandlung mit Sildenafil und Vardenafil berichtet, obwohl diese Effekte weniger häufig auftraten.38, 41
Gesamt ist die Behandlung der ED mit PDE5-Hemmern im Allgemeinen gut verträglich, und die Nebenwirkungsprofile aller drei Medikamente sind bemerkenswert ähnlich, wobei alle eine gewisse Neigung zu Kopfschmerzen, Flush, Rhinitis, Dyspepsie und Myalgien aufweisen. Alle diese Nebenwirkungen hängen wahrscheinlich entweder direkt oder indirekt mit der primären Wirkung der Medikamente als PDE5-Inhibitoren zusammen.16
Wechselwirkungen von PDE5-Inhibitoren
Da der Metabolismus über CYP3A der wichtigste Eliminationsweg für alle drei PDE5-Inhibitoren ist, haben alle Induktoren und Inhibitoren der CYP3A-Aktivität das Potenzial, die systemische Exposition und Elimination von Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil zu beeinträchtigen. Eine Auflistung der PK- und PD-Interaktionen, die möglicherweise eine Anpassung der Dosierung erfordern, ist in Tabelle 3 zu finden.
Für Induktoren der CYP3A-Aktivität wurde das Interaktionspotenzial nur für Rifampin und Tadalafil klinisch verifiziert. Dennoch ist zu erwarten, dass die Vorbehandlung mit Induktoren von CYP3A4 zu einer Verringerung der systemischen Exposition für die PDE5-Hemmer führt. Bei starken Inhibitoren des CYP3A-vermittelten Metabolismus wurde beobachtet, dass die systemische Exposition für diese PDE5-Inhibitoren nach Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Erythromycin und Ketoconazol erhöht ist. Grapefruitsaft als selektiver Inhibitor des CYP3A-vermittelten Darmmetabolismus erhöhte ebenfalls die systemische Exposition gegenüber Sildenafil und Vardenafil, was den wesentlichen Beitrag des präsystemischen Metabolismus zur Gesamtelimination dieser Substanzen unterstreicht. In ähnlicher Weise war die systemische Exposition für beide Medikamente während der gleichzeitigen Therapie mit dem unspezifischen CYP-Inhibitor Cimetidin erhöht. Insbesondere Ritonavir als Inhibitor des CYP3A- sowie des CYP2C-vermittelten Metabolismus hatte eine ungewöhnlich starke Wirkung auf Vardenafil und erhöhte die systemische Exposition im Durchschnitt um das 49-fache mit Einzelwerten bis zum 300-fachen, höchstwahrscheinlich als Folge der gleichzeitigen Hemmung der CYP3A4- und CYP2C9-vermittelten Haupteliminationswege von Vardenafil und des intestinalen Exporttransporters P-Glykoprotein. Der Effekt von Ritonavir auf Sildenafil war deutlich geringer (11-fach), da neben CYP3A4 und CYP2C9 noch andere kompensatorische Eliminationswege zur Verfügung standen.15 Für das CYP3A-, aber nicht CYP2C-Substrat Tadalafil betrug der Anstieg der systemischen Exposition unter gleichzeitiger Ritonavir-Therapie nur das 2,6-fache. Im Gegensatz zur EU-Verschreibungsinformation wird in den USA jedoch nur eine Dosisreduktion um 50 %, aber keine Kontraindikation für die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil und Ritonavir empfohlen.25, 43
Die Absorptionsrate von Tadalafil wurde bei gleichzeitiger Verabreichung mit Antazida um bis zu 30 % verringert. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sildenafil oder Vardenafil mit Antazida wurde kein Effekt beobachtet.31, 35
Die Verabreichung von Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil ist mit Nitraten kontraindiziert, da PDE5-Inhibitoren bekanntermaßen die hypotensive Wirkung von Nitraten verstärken. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Sildenafil (100 mg) die hypotensive Wirkung von Amlodipin (5 oder 10 mg) und Doxazosin (4 mg) verstärkt.44 In ähnlicher Weise führte Vardenafil (10 oder 20 mg) bei gleichzeitiger Verabreichung mit α-Blockern (wie Terazosin und Tamsulosin) und mit Nifedipin bei gesunden Probanden zu einer Hypotonie bei einigen Personen. Jeder andere α-adrenerge Antagonist als Tamsulosin (0,4 mg einmal täglich) ist kontraindiziert, da Tadalafil (20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin signifikant verstärkte. Es gibt auch Hinweise auf eine PD-Interaktion zwischen 20 mg Tadalafil und chronisch verabreichten Angiotensin-AT1-Rezeptor-Antagonisten bei hypertensiven Probanden. Eine detailliertere Beschreibung aller untersuchten PK- und PD-Interaktionen mit Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil wurde an anderer Stelle beschrieben.15
PDE5-Hemmer in speziellen Populationen
Die gut beschriebene Abnahme der metabolischen Aktivität von CYP3A und CYP2C mit dem Alter spiegelt sich in einer Zunahme der systemischen Exposition gegenüber allen drei PDE5-Hemmern wider.45 Bei Männern im Alter von ⩾65 Jahren waren die AUC von Sildenafil etwa doppelt so hoch und die mittleren Cmax-Werte etwa 60-70% höher als bei jüngeren Männern.34, 35 Für Vardenafil sind die AUC und Cmax bei älteren Männern um 52 bzw. 34% erhöht. Daher werden für ältere Männer niedrigere Anfangsdosen empfohlen, d. h. 25 mg für Sildenafil und 5 mg für Vardenafil.22, 31 Für ältere Männer, die Tadalafil einnehmen, sind keine derartigen Anpassungen erforderlich.25, 43
Schwere Nierenfunktionsstörungen führten bei allen drei Medikamenten zu einer Erhöhung der systemischen Exposition, rechtfertigten jedoch Dosisreduktionen für Sildenafil und Tadalafil in der betroffenen Patientenpopulation. Bei Sildenafil führte die Verabreichung einer oralen Dosis von 50 mg bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu einer Verdoppelung der AUC und Cmax von Sildenafil und seinem aktiven Metaboliten im Vergleich zu Patienten ohne Nierenfunktionsstörung.23 Bei Vardenafil hatten Patienten mit mäßiger (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) eine etwas höhere Vardenafil-Exposition als gesunde Probanden, mit Steigerungen von 31 bzw. 21 %.17 Bei Tadalafil führte eine Einzeldosis von 5-10 mg Tadalafil zu einer Verdoppelung der AUC bei Probanden mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung. Bei hämodialysepflichtigen Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz wurde nach Verabreichung einer 10- bzw. 20-mg-Tadalafil-Dosis ein zweifacher Anstieg der Cmax und ein 3,7- bis 4,1-facher Anstieg der AUC beobachtet.41, 43 Da die renale Elimination bei all diesen Medikamenten nur 1 % oder weniger zur systemischen Clearance beiträgt, ist der Anstieg der systemischen Exposition höchstwahrscheinlich die Folge einer indirekten Hemmung der Leberfunktion als Folge der Nierenfunktionsstörung, wahrscheinlich durch Akkumulation endogener Substanzen, die die hepatischen arzneimittelmetabolisierenden Enzyme hemmen, und/oder durch hämodynamische Veränderungen, die die Leberdurchblutung beeinflussen.15
Milde und moderate Leberfunktionsstörungen erhöhten Cmax und AUC für Sildenafil und Vardenafil, hatten aber keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tadalafil. Bei Probanden mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A und B) war die orale Clearance von Sildenafil um 46 % reduziert, was zu einer 84 %igen Erhöhung der AUC, einer 47 %igen Erhöhung der Cmax und einer 34 %igen Verlängerung der t1/2 führte.34, 35 Während bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) die Cmax und die AUC von Vardenafil im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion nach einer Vardenafil-Dosis von 10 mg um 22 bzw. 17 % anstieg, betrug der Anstieg bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) 130 bzw. 160 %.22, 31 Die US-amerikanische Fachinformation für Vardenafil empfiehlt eine niedrigere Anfangsdosis des Medikaments (5 mg) bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, und die maximale Dosis sollte 10 mg nicht überschreiten.31 Bei Probanden mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz führte die Verabreichung einer 10-mg-Dosis von Tadalafil zu einer systemischen Exposition, die mit der von gesunden Probanden vergleichbar ist, was darauf hindeutet, dass dieser Grad der Leberinsuffizienz keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tadalafil hat.25, 43 Bisher wurde eine schwere Leberinsuffizienz für keinen der PDE5-Hemmer untersucht. Tabelle 3 enthält eine Zusammenstellung spezieller Populationen, für die eine Dosierungsanpassung gerechtfertigt ist.