36.5.2 Dysbiose
Dysbiose wird oft als ein „Ungleichgewicht“ in der mikrobiellen Gemeinschaft des Darms definiert, das mit Krankheiten verbunden ist. Dieses Ungleichgewicht könnte auf den Gewinn oder Verlust von Mitgliedern der Gemeinschaft oder auf Veränderungen in der relativen Häufigkeit der Mikroben zurückzuführen sein. Diese Theorie konzentriert sich in erster Linie auf Veränderungen in der taxonomischen Zusammensetzung der mikrobiellen Gemeinschaft und auf Funktionen, die mit einzelnen Mitgliedern oder Untergruppen von Mitgliedern in der Gemeinschaft verbunden sind.126 Die Charakterisierung der Dysbiose hat sich traditionell auf taxonomische Kataloge von Darmmikroben gestützt, die bei verschiedenen Individuen zu einzelnen Zeitpunkten mit Hilfe von 16S- oder 18S-rRNA-Sequenzierung erstellt wurden.127 In jüngerer Zeit wurde versucht, nicht die mikrobiellen Spezies, sondern die mikrobiellen Gene im Darm mit Hilfe von Shotgun-Metagenomik zu katalogisieren.128,129 Die taxonomische Charakterisierung oder der genetische Aufbau der Gemeinschaft wird dann verwendet, um auf ihre Funktionen zu schließen, basierend auf Daten in der Literatur aus Studien mit Referenz-Mikrobenstämmen. Normalerweise werden diese Modellmikroben als Einzelorganismen und oft in vitro untersucht, um diese funktionellen Daten zu generieren.
Eine große Anzahl von Studien hat signifikante Unterschiede in der taxonomischen Zusammensetzung der mikrobiellen Gemeinschaften des Darms zwischen IBD-Patienten und gesunden Kontrollpersonen identifiziert.130 Diese Unterschiede wurden in den bakteriellen, pilzlichen und viralen Komponenten der Gemeinschaft identifiziert.131,132 Die spezifischen mikrobiellen taxonomischen Unterschiede variieren jedoch stark von Studie zu Studie und eine definitive krankheitsassoziierte Gemeinschaftsstruktur wurde nicht identifiziert. Dies kann auf die große Variation in der Zusammensetzung der mikrobiellen Darmgemeinschaft beim Menschen und/oder auf technische Unterschiede zwischen den Studien zurückzuführen sein. Daher ist noch unklar, wie man Dysbiose definiert und eine „dysbiotische Gemeinschaft“ diagnostiziert. Es ist auch nicht klar, ob die Dysbiose eine Ursache, eine Wirkung oder sowohl eine Ursache als auch eine Wirkung der Krankheit ist, da eine Entzündung selbst zu Veränderungen in der Zusammensetzung der mikrobiellen Gemeinschaft im Darm führen kann.133
Die Dysbiose könnte IBD auf verschiedene Weise verursachen oder zu ihr beitragen. Sie könnte zur Zunahme einer oder mehrerer Mikroben mit für den Wirt schädlichen Funktionen oder zum Verlust einer oder mehrerer Mikroben mit für den Wirt nützlichen Funktionen führen. Da viele der Mikroben in der Darmgemeinschaft wichtige funktionelle Beziehungen zueinander haben, könnten Veränderungen bei einer kleinen Anzahl von Mikroben und/oder ihren Funktionen weitreichende Auswirkungen auf die Gemeinschaft haben. Zu den spezifischen Funktionen, die wahrscheinlich von Interesse sind, gehören Veränderungen der Nischenverfügbarkeit oder -eigenschaften, die sich auf die Akzeptanz der Besiedlung oder die Resistenz auswirken, Veränderungen der mikrobiellen Produkte oder physikalischen Eigenschaften, die die Interaktionen zwischen den Bakterien oder mit dem Wirt verändern, und Veränderungen in der Gemeinschaft, die Virulenzmechanismen in ansonsten kommensalen Mikroben aktivieren. Das einheitlichste Merkmal der mikrobiellen Gemeinschaften von erkrankten Patienten ist ein Verlust an taxonomischer Vielfalt.134 Es ist jedoch wiederum unklar, ob der Verlust der Biodiversität im Darm die Ursache oder die Folge der Krankheit ist. Es ist derzeit auch unklar, wie ein solcher Verlust an Diversität allein zu einer Krankheit führen könnte, zumal gnotobiotische Tiere, die mit einer oder wenigen Mikroben besiedelt sind, keine Krankheit zeigen, die mit der Besiedlung mit einer begrenzten Gemeinschaft allein zusammenhängt. Dies deutet darauf hin, dass die spezifischen Mikroben in der Gemeinschaft und ihre Funktionen von größter Bedeutung sind.
Die Zusammensetzung und das Verhalten der mikrobiellen Gemeinschaft sind beide äußerst empfindlich gegenüber der Umgebung.9 Die Umgebung der mikrobiellen Gemeinschaft im Darm besteht sowohl aus vom Wirt stammenden Komponenten als auch aus aufgenommenen Substanzen. Jeder dieser Faktoren kann tiefgreifende Auswirkungen auf die Zusammensetzung und das Verhalten der mikrobiellen Gemeinschaft im Darm haben. Die vom Wirt stammenden Komponenten werden durch die Genetik des Wirts und möglicherweise durch die Auswirkungen der Ernährung oder anderer aufgenommener Substanzen direkt auf den Wirt bestimmt. Die am besten charakterisierten Wirtsdeterminanten für die Zusammensetzung und das Verhalten der mikrobiellen Gemeinschaft sind die antimikrobiellen Abwehrsysteme des Wirts. Wenn diese Systeme durch genetischen Knockout einzelner Komponenten in Modelltieren gestört werden, kommt es zu einer Dysbiose.135 Der aufgenommene Inhalt des Darmlumens stammt hauptsächlich aus der Nahrung. Der Beitrag der Ernährung zur mikrobiellen Dysbiose ist für viele Forscher von besonderem Interesse, da sich CED mit der Verbreitung des westlichen Lebensstils auf der ganzen Welt ausbreitet und sich die westliche Ernährung stark von der traditionellen Ernährung in nicht-westlichen Gesellschaften unterscheidet.136 Die Nahrungsbestandteile bestehen aus Makronährstoffen wie Fetten und Zuckern, Mikronährstoffen wie Vitaminen und Mineralien und Nicht-Nährstoff-Komponenten wie Nahrungsemulgatoren. Die westliche Ernährung ist typischerweise stark verarbeitet und enthält große Mengen an gesättigten Fetten und einfachen Zuckern. Diese Art der Ernährung fördert nachweislich die Produktion von Metaboliten, die für das Wirtsgewebe schädlich sind.137 Umgekehrt kann eine Ernährung, die wenig Substrate enthält, die Mikroben zur Produktion von Metaboliten benötigen, die die Gesundheit im Wirtsgewebe fördern, auch zu Krankheiten beitragen. Beispielsweise werden unverdauliche Ballaststoffe von Mikroben zur Produktion von kurzkettigen Fettsäuren und Tryptophan zur Produktion von Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor-Liganden verwendet, die beide die Darmgesundheit fördern.95,138 Schließlich werden verarbeiteten Lebensmitteln häufig Emulgatoren zugesetzt, um deren Textur oder Stabilität zu verbessern. In vitro aktivieren diese Verbindungen die Produktion von Fimbrae in E. coli, was zur Anhaftung und Gewebeschädigung durch diese normalerweise kommensalen Bakterien führt.139 In vivo hat sich gezeigt, dass der Verzehr von Nahrungsemulgatoren eine Dysbiose verursacht und die Colitis in IL-10-/- Mäusen verschlimmert.140 Andere Arten von Umweltstress, wie die Verabreichung von Antibiotika, können ebenfalls zu Veränderungen in der mikrobiellen Gemeinschaft durch direkte mikrobielle Abtötung oder horizontalen Gentransfer führen.141,142 Umweltstress kann auch bestimmen, ob Bakteriophagen einen lysogenen oder lytischen Lebensstil führen.143 Phagen-induzierte Lyse tötet nicht nur Bakterien ab, sondern führt möglicherweise auch zu einer Infektion neuer bakterieller Ziele mit Veränderungen im Verhalten dieser Bakterien.
Eine offene Frage auf dem Gebiet der Dysbiose ist die Bedeutung des Zeitpunkts, an dem die dysbiotischen Veränderungen in der mikrobiellen Gemeinschaft auftreten. Kaiserschnittgeburten führen zu Veränderungen der frühen Kolonisationsereignisse und eine frühe Antibiotikagabe kann die sich entwickelnden Gemeinschaften erheblich stören.144 Beide Faktoren wurden mit einer Reihe von immunvermittelten Krankheiten im späteren Leben in Verbindung gebracht, aber ein definitiver Beweis für die Verursachung oder Einblick in die Mechanismen fehlt noch.145 Außerdem entwickeln viele Patienten CED ohne frühe Lebensereignisse, von denen man erwarten würde, dass sie eine Dysbiose verursachen. So können zusätzliche, unbekannte Ereignisse zu einer frühen, lange bestehenden Dysbiose zum Zeitpunkt der IBD-Diagnose beitragen oder akutere dysbiotische Ereignisse können ebenfalls zur IBD beitragen. Es wird erwartet, dass die Art des dysbiotischen Ereignisses auch ein Schlüsselfaktor dafür ist, wie die Dysbiose zu CED beiträgt. Ob es sich dabei um weitreichende Veränderungen in der Gemeinschaft oder um kleine, entscheidende Veränderungen in bestimmten Mikroben handelt, muss noch ermittelt werden. Diese Ungewissheit ist zumindest teilweise auf technische Herausforderungen zurückzuführen, die die Relevanz von sehr häufig vorkommenden Mikroben überbewerten und die funktionelle Bedeutung von weniger häufig vorkommenden Mitgliedern der Gemeinschaft unterschätzen können. Technische Beschränkungen der derzeit verfügbaren Techniken und Daten führen wahrscheinlich auch dazu, dass die Bedeutung bekannter Mikroben mit etablierten funktionellen Daten gegenüber unbekannten Mikroben, die möglicherweise ebenso wichtig für Krankheiten sind, überschätzt wird. Schließlich ist immer noch unbekannt, wie Dysbiose IBD verursacht oder zu ihr beiträgt. Es gibt einige Hinweise darauf, dass bestimmte dysbiotische mikrobielle Gemeinschaften bei normalen Wirten Krankheiten verursachen können.146 Es gibt jedoch viel überzeugendere Beweise dafür, dass die Dysbiose in Verbindung mit zusätzlichen Faktoren wie zugrundeliegenden genetischen Prädispositionen oder Darmschäden funktioniert, um Krankheiten zu verursachen. Zum Beispiel scheint die Übertragung mikrobieller Gemeinschaften von IBD-Patienten auf keimfreie Mäuse keine spontane Kolitis zu verursachen.69,70,146 Sie scheint jedoch in Mausmodellen, die für die Krankheit prädisponiert sind, wie IL-10-/- Mäuse oder bei chemischer Induktion von Kolitis, zur Krankheit beizutragen.69,70,146 Darüber hinaus scheint die Dysbiose in Verbindung mit westlicher Ernährung eine Besiedlung mit IBD-assoziierten Organismen zu ermöglichen. Keimfreie Mäuse, die mit Mikroben von Mäusen kolonisiert wurden, die mit einer fett- und zuckerreichen Diät gefüttert wurden, haben eine erhöhte Anfälligkeit für die Besiedlung mit AIEC.147 Daher kann die Dysbiose unterschiedliche Auswirkungen auf verschiedene Wirte haben, abhängig von der Art der dysbiotischen Gemeinschaft und den zugrunde liegenden genetischen Prädispositionen für Krankheiten im Wirt. Unabhängig davon, ob die Dysbiose zuerst auftritt und eine Krankheit verursacht oder ob sie eine Folge der Krankheit ist, trägt sie, sobald sie auftritt, mit ziemlicher Sicherheit zur Aufrechterhaltung der Krankheit bei.