In seiner ersten Saison bei den Steelers (1972) wurde Harris sowohl von The Sporting News als auch von United Press International zum „Rookie of the Year“ der Liga gewählt. In dieser Saison erlief er 1.055 Yards bei 188 Carries, mit einem Durchschnitt von 5,6 Yards pro Carry. Er erlief außerdem 10 Touchdowns und fing vier Touchdown-Pässe. Er war bei Pittsburghs großer italienisch-amerikanischer Bevölkerung beliebt: Seine Fans, darunter „Brigadier General“ Frank Sinatra, nannten sich „Franco’s Italian Army“ und trugen Armeehelme mit seiner Nummer darauf.
Harris wurde für neun aufeinanderfolgende Pro Bowls (1972-1980) ausgewählt und war 1977 All-Pro. Harris rannte in acht Saisons für mehr als 1.000 Yards und brach damit den Rekord von Jim Brown. Das Running-Back-Tandem aus Harris und Rocky Bleier gewann zusammen mit einer starken Defense vier Super Bowls in den Saisons 1974, 1975, 1978 und 1979. Am 12. Januar 1975 war er der wertvollste Spieler der Super Bowl IX; in diesem Spiel lief er für 158 Yards und einen Touchdown bei 34 Carries für einen 16-6 Sieg über die Minnesota Vikings. Harris war der erste Afroamerikaner und auch der erste Italoamerikaner, der zum Super Bowl MVP ernannt wurde. Harris war ein wichtiger Faktor für die Steelers bei allen ihren ersten vier Super Bowl-Siegen. Seine Super Bowl-Karrieresummen von 101 Carries für 354 Yards sind Rekord und seine vier Karriere-Rushing-Touchdowns sind die zweitmeisten in der Super Bowl-Geschichte.
Harris behauptet, dass er seine Karriere und damit seinen Beitrag zu den Zielen des Teams (einschließlich vier Super Bowl-Siege) verlängert hat, indem er unnötigen Kontakt vermieden hat.
Harris rushing den Ball für die Steelers im Super Bowl XIV
Mit dem Rücktritt von O.J. Simpson nach der Saison 1979 wurde Harris der Karriere-Rushing-Leader unter den aktiven Spielern. Nach der Saison 1983 näherten sich Harris und Walter Payton dem NFL-Rushing-Rekord von Jim Brown an, und Harris bat die Familie Rooney um eine Gehaltserhöhung. Die Rooney-Familie lehnte ab, da sie glaubte, dass Harris sich am Ende seiner Karriere befand, und Harris drohte damit, sich zu weigern. Die Steelers entließen Harris im Trainingslager 1984 und er unterschrieb schließlich während der Saison 1984 bei den Seattle Seahawks. Er spielte nur acht Spiele mit dem Team und erlief nur 170 Yards, bevor er in den Ruhestand ging (192 Yards unter dem Rekord von Jim Brown).
In seinen 13 Profi-Saisons erlief Harris 12.120 Yards (damals Platz 3 aller Zeiten) bei 2.949 Carries, einem Durchschnitt von 4,1 Yards pro Carry, und erzielte 91 Rushing Touchdowns (damals ebenfalls Platz 3). Er fing 307 Pässe für 2.287 Yards, einen Durchschnitt von 7,4 Yards pro Reception und neun Receiving Touchdowns. Harris‘ 12.120 Karriere-Rushing-Yards bringen ihn auf Platz 12 aller Zeiten in der NFL, während seine 91 Karriere-Rushing-Touchdowns ihn zusammen mit Jerome Bettis auf Platz 10 aller Zeiten bringen.
Harris und die Rooneys versöhnten sich nach Harris‘ Rücktritt; 2006, während der Zeremonie vor dem Spiel der Super Bowl XL (die zweite SB-Teilnahme der Steelers – und die erste Meisterschaft – seit seinem Rücktritt), bei der die MVPs der vorherigen 39 Spiele geehrt wurden, schwenkte Harris ein Terrible Towel, während er vorgestellt wurde, sehr zur Freude des überwältigend pro-Steeler Publikums. Während die Steelers nur zwei Uniformnummern offiziell in Rente geschickt haben (Ernie Stautners Nummer 70 und Joe Greenes Nummer 75), haben sie seine Nummer 32 seit seinem Ausscheiden aus dem Team nicht mehr neu aufgelegt, und es wird allgemein davon ausgegangen, dass kein Steelers-Spieler diese Nummer jemals wieder tragen wird.
Harris war eine Schlüsselfigur in einem der berühmtesten Spielzüge des Profifootballs, der von Pittsburghs Sportreporter Myron Cope als „The Immaculate Reception“ bezeichnet wurde. In einem Playoff-Spiel von 1972 führten die Oakland Raiders 22 Sekunden vor Spielende mit 7:6 gegen die Steelers, als ein Pass von Terry Bradshaw vom vorgesehenen Receiver John „Frenchy“ Fuqua abgefälscht wurde, gerade als Verteidiger Jack Tatum ankam, um Fuqua zu tackeln. Harris schnappte sich den Ball, kurz bevor er den Boden berührte, und lief ihn in die Endzone, um das Spiel zu gewinnen. Die Raiders fochten den Touchdown an und behaupteten, dass Fuqua den Ball vor Harris berührt habe, was den Punktestand ungültig machen würde, da es zu dieser Zeit gegen die Regeln war, dass zwei offensive Receiver den Ball berühren. Die Steelers behaupteten, dass der Ball stattdessen Tatum berührt habe. Laut einer Nacherzählung der Pro Football Hall of Fame ist der Film des Spiels nicht schlüssig. Raiders Linebacker Phil Villapiano versuchte, Harris‘ Leistung zu kritisieren, indem er behauptete, dass er nur in der Position war, den Ball zu fangen, weil er faul war, aber die Wiederholungen zeigen, dass Harris ins Downfield lief, als die Raiders Bradshaw aus der Tasche zwangen, und deutlich zu sehen ist, wie er rannte, bevor er den abgelenkten Ball fing.
Im Jahr 1984 erhielt er den Golden Plate Award der American Academy of Achievement. 1999 wurde er auf der Liste der 100 größten Football-Spieler von The Sporting News auf Platz 83 geführt. Im Jahr 2006 stellte das Heinz History Center, Heimat des Western Pennsylvania Sports Museum, eine lebensgroße Figur von Harris in der großen Halle des Pittsburgh International Airport auf. Die Statue ist eine Nachbildung des „unbefleckten Empfangs“ von Harris. Im Jahr 2011 wurde er in die New Jersey Hall of Fame aufgenommen.