Am 5. November 1977 heiratet der 31-jährige zukünftige Präsident George W. Bush die 31-jährige Laura Welch in der First United Methodist Church in ihrer Heimatstadt Midland, Texas.
Bush war der Sohn von George H.W. Bush, dem 41. Präsidenten der Vereinigten Staaten. Sowohl Vater als auch Sohn arbeiteten im Ölgeschäft in Texas, bevor sie in die Politik gingen. Laura unterrichtete die Grundschule in Houston, bevor sie 1972 ihren Master-Abschluss in Bibliothekswissenschaft machte und Schulbibliothekarin wurde. Das Paar lernte sich 1977 bei einem Barbecue eines Freundes kennen und ging bei seinem ersten Date Minigolf spielen. Sie heirateten drei Monate später in einer kleinen, bescheidenen Zeremonie, an der Familie und Freunde teilnahmen.
Früh in ihrer Ehe unterstützte Laura enthusiastisch die Kandidaturen ihres Mannes für politische Ämter und wurde mit der Zeit zu einer klugen und effektiven Wahlkampfhelferin. Dennoch konnte Bush seine erste Wahl (eine Kandidatur für den Kongress im Jahr 1978) nicht gewinnen und das Paar zog zwei Kinder groß, während Bush ins Ölgeschäft zurückkehrte. Von 1979 bis 1988 war er CEO von Arbusto Oil (später umbenannt in Bush Exploration Company) und wurde 1989 Teilhaber der Baseball-Franchise der Texas Rangers. 1986, während George H.W. Bush als Vizepräsident von Ronald Reagan diente, half Laura Bush ihrem Mann diskret dabei, seine Alkoholsucht zu überwinden. Zwei Jahre später warb Laura für die erfolgreiche Präsidentschaftskandidatur ihres Schwiegervaters und unterstützte 1994 die Entscheidung ihres Mannes, als Gouverneur von Texas zu kandidieren. Im Jahr 2000 wurde Bush in einem umstrittenen und kontroversen Wahlkampf gegen den demokratischen Vizepräsidenten Al Gore Präsident.
Als First Lady wich Laura Bush erfolgreich der Kontroverse um ihre Vorgängerin, die freimütige Hillary Clinton, aus, indem sie sich relativ unauffällig verhielt. Sie war vorsichtig bei der Wahl der politischen Themen, für die sie sich einsetzte, und vermied hochkontroverse Themen wie Gesundheitsfürsorge und Abtreibungsrechte. Sie sprach oft zur Unterstützung der Bildungspolitik ihres Mannes und war in der Zeit nach den Terroranschlägen vom 11. September 2001 sehr präsent. Damals nahm sie an Foren zur psychischen Gesundheit von Kindern teil, die von den Terroranschlägen betroffen waren, und traf sich 2003, nachdem Bush eine Invasion in Afghanistan angeordnet hatte, mit afghanischen Frauen, die unter dem Taliban-Regime unterdrückt worden waren. Im November 2001 schrieb Laura Bush Geschichte, indem sie als erste First Lady anstelle ihres Mannes die wöchentliche Radioansprache des Präsidenten hielt. Sie und Präsident Bush verließen das Weiße Haus im Januar 2009.