By Todd Cutler, MD
Faculty Peer Reviewed
Ein 62-jähriger Mann wird mit einer akuten Verschlimmerung der Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert. Am dritten Krankenhaustag haben sich die Symptome des Patienten unter zweimal täglicher Verabreichung von Furosemid 80 mg IV deutlich verbessert. Er erhält weiterhin IV-Diuretika und eine aggressive Elektrolytsanierung. Am fünften Tag seiner Aufnahme ist sein Basis-Stoffwechselpanel signifikant für ein Kreatinin von 2,3 mg/dL (erhöht von 1,3 bei Aufnahme) und eine Kaliumkonzentration von 5,9 mEq/L. Sein EKG ist gegenüber der Aufnahme unverändert. Sein Furosemid wird abgesetzt und er erhält 15 g Kayexalate. Über Nacht hat er einen großen Stuhlgang. Am nächsten Morgen beträgt sein Kreatinin 1,9 mg/dL und sein Kalium 5,1 mEq/L.
Sollte Kayexalat bei der Behandlung der Hyperkaliämie eingesetzt werden?
Die in den 1930er Jahren entwickelten synthetischen Ionenaustauscherharze sind unlösliche Polymere, die mit einer reaktiven Säuregruppe kombiniert und mit einem bestimmten Ion gesättigt sind. Einmal in komplexe Lösungsmittel eingebracht, tauschen die Harze ihre vorgeladenen Ionen gegen andere in der Lösung aus. Ihr Nutzen war überwiegend industriell, bis 1946 Harze als Hilfsmittel zur Entfernung von diätetischem Natrium bei Patienten mit Herzversagen und anderen „ödematösen Zuständen“ vorgeschlagen wurden. Während sich Ionenaustauscherharze bei der Behandlung von Herzinsuffizienz letztlich als unwirksam erwiesen, zeigten kleine Studien vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von „Kaliumtoxizität“ unter Verwendung eines Polymers, das Natriumpolystyrolsulfonat (SPS) genannt und als Kayexalat vermarktet wurde. Es wurde angenommen, dass der Austausch von Natrium gegen Kalium im Dickdarm eine Darmdialyse auslöst, die zu einer verminderten Gesamtkaliumkonzentration im Körper führt.
Im Jahr 1961 wurden in einer unkontrollierten Studie 32 Patienten mit Nierenversagen untersucht. Die Patienten erhielten entweder oral oder rektal verabreichtes SPS, während die Aufnahme von Kalium mit der Nahrung streng kontrolliert wurde. Die Patienten wurden über unterschiedlich lange Zeiträume behandelt und überwacht, wobei ein Patient 280 Tage lang dreimal wöchentlich SPS erhielt. In den ersten 24 Stunden sanken die Plasmakaliumkonzentrationen um 1,0 mEq/L bzw. 0,8 mEq/L bei Patienten, die orale bzw. rektale SPS erhielten, wobei einige wenige Patienten eine Hypokaliämie entwickelten. Die Autoren berichteten auch über eine vollständige Rückbildung abnormaler EKG-Befunde nach SPS-Verabreichung.
Ein begleitender Bericht in der gleichen Zeitschrift untersuchte zehn Patienten mit Nierenversagen, die fünf Tage lang entweder mit einer SPS- und Sorbit-Mischung oder Sorbit allein behandelt wurden. Vor dieser Studie wurde festgestellt, dass eine unerwünschte Wirkung von SPS die Induktion von Verstopfung war, die in einigen Fällen zu fäkaler Impaktion führte. Eine vorgeschlagene Lösung für dieses Problem bestand in der gleichzeitigen Verabreichung von Sorbitol, einem osmotischen Abführmittel, in einer Konzentration von 70 %, wodurch die Abgabe von SPS an den Dickdarm beschleunigt wurde, wo vermutlich der Großteil der Ionenaustauschaktivität stattfindet, während gleichzeitig die Defäkation ausgelöst wurde – letztendlich die gewünschte diuretische Wirkung des Medikaments.
In der Studie zeigten sowohl die Patienten, die die gemeinsam verabreichte Formulierung erhielten, als auch die Patienten, die nur Sorbitol erhielten, verringerte Serumkaliumkonzentrationen. Darüber hinaus waren die Natriumkonzentrationen bei Patienten, die SPS mit Sorbitol erhielten, aber nicht mit der Sorbitol-Kontrolle, erhöht. Die Autoren stellten fest: „Dass dieser Anstieg durch das Natrium verursacht wird, das aus dem Harz im Austausch gegen Kalium freigesetzt wird, ist offensichtlich, da es keine Erhöhung des Serumnatriums gibt, wenn Sorbitol allein verwendet wird“, während sie schließlich schlussfolgerten, dass „Sorbitol allein genauso wirksam ist wie eine Kombination aus Harz und Sorbitol bei der Entfernung von Kalium, oder sogar noch wirksamer. Allerdings erforderte Sorbitol allein ein größeres Volumen an schwächenden Durchfällen. In beiden Fällen war die Vorhersagbarkeit des Rückgangs des Serumkaliums beeindruckend.“
Seit den 1960er Jahren waren die Untersuchungen zur Wirksamkeit von SPS bei der Behandlung von Hyperkaliämie begrenzt. Eine kleine Studie aus dem Jahr 1998 zeigte keine Veränderung der Serumkaliumkonzentration nach einer einmaligen Gabe von SPS oder einem Placebo sowohl mit als auch ohne Sorbit-Zusatz. Die Wirksamkeit von SPS und ein eventueller additiver Effekt von Sorbitol auf die Serumkaliumkonzentration wurden nie in größeren Studien geklärt. In der Zwischenzeit wurde SPS als Mittel zur Behandlung von Hyperkaliämie aufgrund der Ergebnisse unkontrollierter Berichte und empirischer Beobachtungen weithin akzeptiert.
Während die Wirksamkeit dieser Medikamente umstritten bleibt, sind ihre Toxizitäten weithin anerkannt. In mehreren Berichten wurde Sorbitol mit der Entwicklung von SPS-Kristallen und daraus resultierenden Darmblutungen, Ischämie, Kolitis, Nekrosen und Darmperforation in Verbindung gebracht. Im Jahr 2007 ordnete die FDA eine Verringerung der Konzentration von Sorbitol in den SPS-Formulierungen von 70 % auf 33 % an, jedoch wurden weiterhin Episoden von ischämischer Kolitis mit der weniger konzentrierten Mischung berichtet. Ende 2009 gab die FDA eine nicht mandatierte Empfehlung gegen die Praxis der Kombination von SPS und Sorbitol in einer vorverpackten Mischung heraus. Die Befolgung dieser Empfehlung würde zu einer effektiven Beendigung der derzeitigen Praxis führen, da die meisten Apotheken SPS nur in der abgepackten Formulierung liefern. Darüber hinaus würde jede weitere Verwendung von SPS die gleichzeitige Verabreichung eines Abführmittels erfordern, wenn man die bekannten verstopfenden Wirkungen des Medikaments bedenkt.
Während empirische Belege die Wirksamkeit von SPS unterstützen, wenn es über einen längeren Zeitraum verwendet wird, bleibt das Argument bestehen, dass in veröffentlichten Studien jede wahrgenommene kurzfristige Wirkung aufgrund von Störfaktoren wie einer kaliumarmen Diät oder Flüssigkeitszufuhr nicht definitiv auf SPS zurückgeführt werden kann. Andere haben vorgeschlagen, dass die scheinbare Abnahme der Serumkaliumkonzentration nach einmaliger Verabreichung von SPS durch eine extrazelluläre Volumenexpansion infolge der Absorption des aus dem SPS-Harz freigesetzten Natriums erklärt werden kann.
Der Mangel an klinischen Beweisen für die Wirksamkeit von SPS veranlasste die Autoren eines kürzlich erschienenen Kommentars im Journal of the American Society of Nephrology zu einer sorgfältigen Abwägung vor dem Einsatz von SPS mit der Bemerkung: „Es wäre klug, andere Alternativen für das Management der Hyperkaliämie auszuschöpfen, bevor man sich diesen weitgehend unbewiesenen und potenziell schädlichen Therapien zuwendet.“xiii Die Verwendung von Diätrestriktion, Diuretika, Bikarbonat, Beta-Agonisten, Insulin und Dextrose zusammen mit einer sorgfältigen Untersuchung der Ätiologie der Hyperkaliämie eines einzelnen Patienten kann die vermeintliche Notwendigkeit einer SPS-Verabreichung überflüssig machen. Bis zukünftige Studien die Rolle dieses umstrittenen Medikaments klären, sollten Ärzte die gesammelte Evidenz bei der Abwägung der Risiken und des Nutzens der SPS-Verabreichung berücksichtigen.
Spezieller Dank an Dr. John Papadopoulus für seinen hilfreichen Kommentar und seine Unterstützung bei der Abfassung dieses Artikels.
Kayexalate: Was ist es und wirkt es?
Kommentar von Dr. John Papadopoulos
Die Fähigkeit, ein optimales pharmakotherapeutisches Regime zur Behandlung unserer Patienten auszuwählen und zu dosieren, entwickelt sich im Laufe der beruflichen Laufbahn und während unserer Ausbildung. Wenn wir etwas über ein Medikament lernen, konzentrieren wir uns auf die Pharmakologie, die Pharmakokinetik, mögliche unerwünschte Ereignisse und Daten, die den Einsatz in der klinischen Praxis unterstützen. Leider stehen uns nur wenige Daten zur Verfügung, um uns bei der Verwendung von Medikamenten zu orientieren, die vor der Strenge unserer heutigen Prüfstandards für Arzneimittel entwickelt und vermarktet wurden. Die Verwendung von Kayexalat bei der Behandlung von Hyperkaliämie wurde durch Belehrung am Krankenbett und ohne die Strenge von evidenzbasierten klinischen Studien propagiert. Dr. Cutler fasst die verfügbare Literatur prägnant zusammen und hebt die potenziellen Komplikationen von Kayexalat hervor.
Nach meiner Erfahrung ist Kayexalat (per os und per rectum) in der Lage, den Kaliumspiegel im Laufe einiger Stunden mäßig zu senken. Es ist ein Mittel der zweiten Wahl, das eingesetzt werden kann, wenn eine Senkung des Gesamtkörperkaliums erforderlich ist, da andere Maßnahmen (außer Nierenersatztherapien) Kalium vorübergehend in die intrazelluläre Flüssigkeit verschieben.
Dr. Cutler ist Assistenzarzt im zweiten Jahr am NYU Langone Medical Center und Mitherausgeber der Pharmakologie-Sektion von Clinical Correlations
Faculty Peer Reviewed by Neil Shapiro, MD, Chefredakteur, Clinical Correlations
Bild mit freundlicher Genehmigung von Wikimedia Commons
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