Guinguette Marais Poitevin

ABSTRACT: Das richtige Management von kleinen abdominalen Aortenaneurysmen (AAAs), nämlich solchen unter der Schwelle von 5,5 cm Durchmesser, wird seit Jahren untersucht. Das Rupturrisiko für diese Gruppe von AAAs ist höher als bei der übrigen Bevölkerung, und bestimmte Faktoren wurden mit einer erhöhten Wachstumsrate kleiner AAAs in Verbindung gebracht. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, alle verfügbaren Forschungsdaten über die Entstehung und den Verlauf von kleinen AAAs zu sammeln und darzustellen. Darüber hinaus werden die Ergebnisse großer randomisierter Studien zur richtigen Behandlung solcher Patienten diskutiert und Schlussfolgerungen zur interventionellen und konservativen Behandlung gezogen.

VASCULAR DISEASE MANAGEMENT 2015;12(8):E152-E159

Schlüsselwörter: Bauchaortenaneurysma, Aneurysmareparatur, endovaskuläre Therapie, vaskuläre Therapie

Ein Bauchaortenaneurysma (AAA) ist definiert als eine Erweiterung der Aorta um mehr als das Eineinhalbfache ihres normalen Durchmessers auf Höhe der Nierenarterien.1 Daher wird eine Aorta mit einem Durchmesser von mehr als 2 cm als ektatische Aorta betrachtet, die mittels Ultraschallbildgebung genau überwacht werden sollte.2 Die neuesten Leitlinien empfehlen die Reparatur von AAAs mit einem Durchmesser von 5,5 cm oder mehr bei asymptomatischen Patienten.3 Patienten mit symptomatischen Aneurysmen, deren Aneurysma innerhalb von 6 Monaten im Durchmesser um 0,5 cm oder mehr zunimmt, sollten sich ebenfalls einer Reparatur unterziehen, unabhängig vom Aneurysma-Durchmesser.3 Allerdings gibt es seit Jahren eine Debatte über das richtige Management (Intervention oder Überwachung) von kleinen AAAs, d. h. von Größen zwischen 4 cm und 5,5 cm. In dieser Übersichtsarbeit werden alle verfügbaren Daten zur Prognose und zum Management von kleinen AAAs dargestellt, um sinnvolle Schlussfolgerungen zu ziehen.

Es gibt mehrere Faktoren, die mit dem Wachstum und der Ausdehnung kleiner AAAs in Verbindung gebracht wurden. Ein großer Anfangsdurchmesser und eine Familienanamnese von Aortenaneurysmen wurden als unabhängige Risikofaktoren für ein schnelleres Wachstum kleiner AAAs identifiziert.4 Die Wachstumsrate von AAAs ist laut mehrerer Studien auch bei Frauen deutlich größer als bei Männern.5,6 Dies könnte Auswirkungen auf die Häufigkeit der Nachsorge und den Zeitpunkt der Reparatur von AAAs bei Frauen haben. Andere Faktoren wurden mit einer erhöhten AAA-Expansion in Verbindung gebracht, darunter eine große AAA-Thrombusgröße, eine hohe AAA-Wandspannung, eine erhöhte Plasmakonzentration von Matrix-Metalloproteinase-9 und das Vorhandensein einer Erkrankung der Halsschlagader.7,8 Kollagenmarker wie Serum-Elastin-Peptide (SEP), Plasmin-Antiplasmin (PAP)-Komplexe und Interferon-gamma (IFN-gamma) wurden ebenfalls stark mit der AAA-Entwicklung und dem Wachstum in Verbindung gebracht.9,10

Es gibt jedoch auch Faktoren, die negativ mit dem AAA-Wachstum korreliert sind, wie z. B. Diabetes mellitus und chronische Extremitätenischämie.8 Die Progression eines kleinen AAA scheint bei Patienten mit Diabetes um mehr als 60 % geringer zu sein.11 Außerdem scheinen männliches Geschlecht, kleinere Aneurysmen und eine größere Körpergröße mit einem geringeren Risiko für eine Ruptur verbunden zu sein.12 Dies könnte helfen, Untergruppen von Personen zu identifizieren, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer AAA-Vergrößerung oder -Ruptur geringer ist, wie z. B. große Männer mit Diabetes.11

In Bezug auf die Wachstumsrate kleiner AAAs kamen Bown et al. in einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse zu dem Schluss, dass für jede Zunahme des AAA-Durchmessers um 0,5 cm die Wachstumsrate im Durchschnitt um 0,59 mm pro Jahr (95% Konfidenzintervall , 0,51-0.66) und die Rupturraten um den Faktor 1,91 (95% CI, 1,61-2,25) zunehmen.13 Powell et al. fanden jedoch in einer ähnlichen Studie heraus, dass die gepoolte mittlere Wachstumsrate 2,32 (95% CI, 1,95-2,70) mm/Jahr betrug, obwohl die Heterogenität zwischen den Studien recht groß war.14 Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass ein 3,5 cm großes Aneurysma im Mittel 6,2 Jahre benötigt, um die Grenze von 5,5 cm zu erreichen, während ein 4,5 cm großes Aneurysma nur 2,3 Jahre benötigt. Speziell für den Durchmesserbereich von 3,0 cm bis 5,5 cm scheinen die Rupturraten zwischen 0 und 1,61 Rupturen pro 100 Personenjahre zu liegen.15 Jedoch sind selbst kleine AAAs mit einer höheren Sterblichkeit im Vergleich zu Kontrollen assoziiert, unabhängig vom Vorhandensein kardiovaskulärer Krankheitssymptome.16

Open Repair vs Surveillance

In Bezug auf die Behandlung haben 2 große randomisierte Studien die offene Reparatur kleiner AAAs mit einem nicht-interventionellen Ansatz verglichen. In den 1990er Jahren untersuchte der UK Small Aneurysm Trial17 1.090 Patienten im Alter von 60-76 Jahren mit asymptomatischen Bauchaortenaneurysmen von 4,0 cm bis 5,5 cm Durchmesser. Die Patienten wurden randomisiert, um sich einer frühen elektiven offenen Operation (n=563) oder einer ultrasonographischen Überwachung (n=527) zu unterziehen. Die Patienten wurden im Mittel 4,6 Jahre nachbeobachtet, und nur wenn der Durchmesser der Aneurysmen in der Überwachungsgruppe 5,5 cm überstieg, wurde eine chirurgische Reparatur empfohlen. Die operative 30-Tage-Mortalität in der früh operierenden Gruppe betrug 5,8 %, was zu einem Überlebensnachteil für diese Patienten in der frühen Phase der Studie führte. Die Sterblichkeit unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen den Gruppen nach 2, 4 oder sogar 6 Jahren. Alter, Geschlecht oder anfängliche Aneurysma-Größe veränderten die Gesamt-Hazard-Ratio nicht. Daher schlussfolgerten die Autoren, dass die ultrasonographische Überwachung bei kleinen AAAs sicher ist, wobei eine frühe Operation keinen langfristigen Überlebensvorteil bietet. Schließlich wurde dieselbe Patientenkohorte von den kollaborierenden Autoren für durchschnittlich 12 Jahre nachverfolgt, und sie fanden heraus, dass eine frühe elektive Operation bei den fittesten Patienten keinen Überlebensvorteil brachte, obwohl die am wenigsten fitten Patienten einen Überlebensvorteil durch eine frühe offene Reparatur zeigten.18

Die zweite randomisierte Studie war die ADAM-Studie (Aneurysm Detection and Management Veterans Affairs Cooperative Study Group), die mehr als 1.000 Patienten mit kleinen AAAs untersuchte.19 Die in diese Studie eingeschlossenen Patienten waren 50-79 Jahre alt und hatten AAAs mit einem Durchmesser zwischen 4 und 5,4 cm. Sie wurden entweder zur offenen Reparatur (n=569) oder zur Überwachung mittels Ultraschall oder Computertomographie (CT; n=567) randomisiert. Die Nachbeobachtungszeit lag zwischen 3,5 und 8 Jahren. Die Sterblichkeitsrate war in den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (relatives Risiko in der Sofort-Reparatur-Gruppe im Vergleich zur Überwachungsgruppe: 1,21; 95% CI, 0,95-1,54). Die Überlebenstendenzen sprachen in keiner der vordefinierten Untergruppen, die nach Alter oder Durchmesser des Aneurysmas bei Studienbeginn definiert waren, für eine sofortige Reparatur. Obwohl die sofortige offene Reparatur in dieser Studie mit einer niedrigen operativen Gesamtmortalität von nur 2,7 % einherging, zeigte die Studie, dass das Überleben durch die elektive Reparatur kleiner AAAs nicht verbessert wird. Darüber hinaus zeigte eine spätere Analyse der Ergebnisse, dass die Impotenz in der Gruppe mit offener Reparatur 1 Jahr nach der Randomisierung höher war, obwohl dieselbe Gruppe in den ersten 2 Jahren ein verbessertes Gesundheitsempfinden zeigte.20

Endovaskuläre Reparatur vs. Surveillance

Die endovaskuläre Reparatur von AAAs (EVAR) ist eine weniger invasive Alternative zur offenen chirurgischen Behandlung. Die kurzfristige technische Erfolgsrate des endovaskulären Ansatzes liegt bei bis zu 95 %.21 Große randomisierte Studien, die EVAR mit offener Reparatur vergleichen, haben gezeigt, dass die kurzfristige Morbiditäts- und Mortalitätsrate nach endovaskulärer Reparatur besser ist, obwohl das Langzeitüberleben keinen Unterschied zwischen den beiden Methoden zeigt.22 Zwei große randomisierte Studien wurden in den letzten zehn Jahren veröffentlicht, die die potenzielle Rolle von EVAR bei der Behandlung kleiner AAAs untersuchen.

In der PIVOTAL-Studie (Positive Impact of Endovascular Options for treating Aneurysms Early) wurden 728 Patienten (13,3 % Frauen; mittleres Alter, 71±8 Jahre) mit AAAs von 4 cm bis 5 cm Durchmesser nach dem Zufallsprinzip einer frühen EVAR (n=366 Patienten) oder einer Ultraschallüberwachung (n=362) zugeteilt.23 Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 20±12 Monaten (Bereich, 0-41 Monate) lag die Sterblichkeitsrate in beiden Gruppen bei fast 4 %, und die unbereinigte Hazard Ratio für die Sterblichkeit in der Früh-EVAR-Gruppe betrug 1,01 (95% CI, 0,49-2,07, P=.98). Auch die Aneurysmaruptur und der aneurysma-bedingte Tod waren in beiden Gruppen gleich. Daher schlussfolgerten die Untersucher, dass beide Ansätze eine sichere Alternative für Patienten mit kleinen AAAs zu sein scheinen und den Patienten für mindestens 3 Jahre vor einer Ruptur oder einem aneurysma-bedingten Tod schützen.23

In der CAESAR-Studie (Comparison of surveillance vs Aortic Endografting for Small Aneurysm Repair) wurden 360 Patienten zwischen 50 und 79 Jahren mit einem AAA von 4,1 cm bis 5,4 cm nach dem Zufallsprinzip (im Verhältnis 1:1) einer sofortigen EVAR oder einer Überwachung mittels Ultraschall und Computertomographie zugewiesen.24 Die Reparatur wurde ebenfalls erst nach Erreichen eines definierten Schwellenwertes (Durchmesser ≥5,5 cm, Vergrößerung >1 cm /Jahr, Symptome) ausgewählt. Der Hauptendpunkt war die Gesamtmortalität. Die Mortalitäts- und Rupturraten waren niedrig und es zeigte sich kein klarer Vorteil zwischen einer frühen oder verzögerten EVAR-Strategie. Die Untersucher kamen zu dem Schluss, dass innerhalb von 36 Monaten 3 von 5 kleinen Aneurysmen unter Überwachung so weit wachsen, dass eine Reparatur erforderlich wird, und 1 von 6 Aneurysmen nicht mehr für eine EVAR in Frage kommt.24 Darüber hinaus wiesen Patienten mit kleinen AAA unter Überwachung 6 Monate nach der Zuweisung eine signifikante Beeinträchtigung der funktionellen Gesundheit auf, obwohl die gesundheitsbezogene Lebensqualität (short-form 36) nach einem mittleren Follow-up von 31,8 Monaten zwischen beiden Gruppen ähnlich war.25

Obwohl die Ergebnisse früherer Studien keinen Unterschied zwischen EVAR und Surveillance zeigten, sind die Ergebnisse von Zarins et al. gegensätzlich.26 In dieser retrospektiven Studie wurden Daten von Patienten mit kleinen AAAs aus der multizentrischen AneuRx-Studie, die endovaskulär behandelt wurden, mit der Surveillance-Gruppe aus der UK Small-Studie verglichen. Einschlusskriterien waren die Altersgrenze (60 Jahre bis 76 Jahre) und die Größe des Aneurysmas (4 cm bis 5,5 cm). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass EVAR bei kleinen AAAs das Risiko einer tödlichen Aneurysmaruptur und eines aneurysma-bedingten Todes signifikant reduziert und das Gesamtüberleben der Patienten im Vergleich zu einer Ultraschall-Überwachungsstrategie mit selektiver offener chirurgischer Reparatur verbessert. In dieser Studie traten Rupturen bei 1,6 % der EVAR-Patienten und 5,1 % der Patienten unter Überwachung auf, wobei dieser Unterschied nicht signifikant war. Die tödliche Aneurysmarupturrate, bereinigt um die Nachbeobachtungszeit, war bei Patienten unter Überwachung 4-mal höher (0,8/100 Patientenjahre) als bei endovaskulär behandelten Patienten (0,2/100 Patientenjahre, P<.001). Die elektive operative Mortalitätsrate war in der EVAR-Gruppe signifikant niedriger (1,9% vs. 5,9%, P<.01). Schließlich war die Gesamtmortalitätsrate in der Überwachungsgruppe signifikant höher (8,3/100 vs. 6,4/100 Patientenjahre, P=.02). Allerdings sollte man betonen, dass es sich um eine retrospektive Analyse handelte, ohne eine primäre randomisierte Studienbezeichnung.

Um bessere Schlussfolgerungen aus zukünftigen Studien zu ziehen, sollten Berichte über EVAR ihre Ergebnisse nach dem Durchmesser des Aneurysmas stratifizieren. Große Aneurysmen benötigen ein strengeres Post-EVAR-Überwachungsprogramm als kleinere Aneurysmen. In einer großen retrospektiven Studie mit mehr als 4.000 Patienten, die mit EVAR aus der EUROSTAR-Datenbank behandelt wurden, fanden die Autoren heraus, dass kleine AAAs im Vergleich zu Patienten mit AAAs mit einem Durchmesser von mehr als 5,5 cm geringere Rupturraten, bessere Nachbeobachtungsergebnisse nach 4 Jahren und weniger aneurysmabedingte Todesfälle aufweisen (P<.0001).27 In einer weiteren großen prospektiven Studie von Zarins et al. wurden 923 Patienten, die sich einer EVAR unterzogen, je nach AAA-Größe in verschiedene Gruppen stratifiziert.28 Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Patienten mit kleinen AAAs (<5,0 cm) günstigere Kandidaten für eine EVAR sind und die besten Langzeitergebnisse haben, mit 99 % Freiheit von AAA-Tod nach 5 Jahren.

Schließlich wurde kürzlich eine gepoolte Analyse aller vier großen randomisierten Studien (UKSAT, ADAM, CAESAR und PIVOTAL) veröffentlicht, um Licht in das richtige Management von kleinen AAAs zu bringen.29 Insgesamt wurden 3.314 Patienten ausgewertet. Obwohl die frühen Überlebensraten die Überwachungsgruppe begünstigten (aufgrund der 30-tägigen operativen Sterblichkeit bei der Operation), gab es keine signifikanten Unterschiede beim Langzeitüberleben (adjustierte Hazard Ratio 0,88, 95% CI, 0,75 bis 1.02, mittlere Nachbeobachtungszeit 10 Jahre für UKSAT; HR 1,21, 95% CI 0,95 bis 1,54, mittlere Nachbeobachtungszeit 4,9 Jahre für ADAM; HR 0,76, 95% CI, 0,30 bis 1,93, mittlere Nachbeobachtungszeit 32,4 Monate für CAESAR; HR 1,01, 95% CI, 0,49 bis 2,07, mittlere Nachbeobachtungszeit 20 Monate für PIVOTAL). Bei der Analyse der beiden Studien, die eine offene Reparatur untersuchten (mit einer maximalen Nachbeobachtungszeit von 7 bis 8 Jahren), fanden die Autoren keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Überlebensrate zwischen sofortiger offener Reparatur und Überwachung (Propensity Score-bereinigte HR 0,99; 95% CI, 0,83 bis 1,18), und dass dieser fehlende Behandlungseffekt nicht nach AAA-Durchmesser (P=.39) oder Alter der Teilnehmer (P=.61) variierte. Die Meta-Analyse der Sterblichkeit nach 1 Jahr für die endovaskulären Studien zeigte ebenfalls keinen signifikanten Zusammenhang im Vergleich zur Überwachung (Risikoverhältnis nach 1 Jahr 1,15, 95% CI, 0,60 bis 2,17).

Zukunftsempfehlungen

Die bisherigen Daten weisen darauf hin, dass bei Patienten mit kleinen AAAs ein konservativeres Management angemessener wäre. Überwachungsintervalle von mehreren Jahren sind für Männer mit AAAs im Bereich von 3,0 cm bis 4,0 cm klinisch akzeptabel, und bei AAAs <3 cm ist eine Wiederholungsuntersuchung erst nach 5 Jahren erforderlich.30 Nach Thompson et al. sind für AAAs von 4,0 cm bis 4,9 cm Intervalle von etwa 1 Jahr geeignet, während für AAAs von 5,0 cm bis 5,4 cm Intervalle von 6 Monaten akzeptabel wären.31 Bisherige Forschungsergebnisse zeigen, dass eine Verlängerung der Überwachungsintervalle für die kleinsten Aneurysmen auch kosteneffektiv zu sein scheint. Die 3D-Ultraschallrekonstruktion zeigt eine akzeptable Reproduzierbarkeit und eine gute Übereinstimmung mit dem CT-Scan.32

Bezüglich der optimalen medizinischen Behandlung während des Überwachungszeitraums wurden mehrere Medikamentenkategorien mit einer Reduzierung der AAA-Wachstumsrate in Verbindung gebracht. Sowohl die Behandlung mit lipidsenkenden Medikamenten als auch der anfängliche AAA-Durchmesser scheinen unabhängig voneinander mit einer geringeren AAA-Wachstumsrate assoziiert zu sein.33,34 Daher scheint die medikamentöse Behandlung mit Statinen einen gewissen Nutzen zu bieten. Mosorin et al. haben ebenfalls herausgefunden, dass Statine die AAA-Wachstumsrate leicht verringern und die Freiheit von Aneurysma-Reparatur und Ruptur signifikant verbessern.35 Darüber hinaus scheinen Statine mit einer Abschwächung des AAA-Wachstums verbunden zu sein, unabhängig von anderen bekannten Faktoren, die das Aneurysma-Wachstum beeinflussen.36 Shouten et al. zeigten, dass Statin-Anwender eine um 1,16 mm/Jahr geringere AAA-Wachstumsrate im Vergleich zu Nicht-Anwendern hatten (95% CI 0,33-1,99 mm/Jahr).36 In der bisher größten Kohorte, die die Wirkung von Statinen auf kleine AAAs untersuchte (n=652), wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen Statinen oder LDL-Spiegeln mit der AAA-Expansion gefunden.37

In einer großen Cochrane-Datenbankrecherche mit mehr als 1.500 Patienten wurden randomisierte Studien ausgewertet, die den Einfluss einer medikamentösen Behandlung auf das Wachstum und das Fortschreiten kleiner AAAs untersuchten.38 Die Qualität der Evidenz aus den gesammelten Studien war recht unklar und führte nicht zu soliden Schlussfolgerungen, vor allem aufgrund der geringen Größe der verschiedenen Studien. Die Meta-Analyse schloss nur zwei Studien mit Antibiotika ein und zeigte, dass hauptsächlich Roxithromycin eine kleine, aber signifikante schützende Rolle hat. Mehr Studien bezogen sich auf die Rolle von Betablockern, insbesondere Propranolol. Dieser Wirkstoff zeigte in der Mehrzahl der Studien eine geringe Verträglichkeit, sein positiver Effekt war jedoch begrenzt. Daher ist die Einleitung solcher Mittel während der Überwachungsphase immer noch umstritten. Darüber hinaus wurden Diabetes und Rauchen stark mit kleinen AAAs in Verbindung gebracht.39 Eine Raucherentwöhnung sollte für solche Patienten vorgeschlagen werden, obwohl blutdrucksenkende und andere kardioprotektive Medikamente kleine AAAs nicht signifikant zu beeinflussen scheinen.39 Niedrig dosiertes Aspirin wurde mit geringeren Expansionsraten und weniger Notwendigkeit einer späteren Reparatur bei AAAs mit einer Größe von mehr als 3,5 cm in Verbindung gebracht.40

Zusammenfassend ist der Konsens in der Literatur, dass kleine AAAs eher überwacht als sofort operiert werden sollten, bis die empfohlene Indikation zur Reparatur gestellt ist. Überwachungsprogramme sollten gegebenenfalls die Regulierung spezifischer Risikofaktoren wie z. B. Rauchen in Betracht ziehen. Die bisherigen Ergebnisse bezüglich der schützenden Rolle medizinischer Maßnahmen gegen das Fortschreiten und die Ruptur kleiner AAAs sind noch umstritten. Die bisherigen Daten könnten jedoch helfen, bestimmte Untergruppen von Patienten zu definieren, die einer strengeren Überwachung unterzogen werden könnten, um so indizierte Kandidaten für eine chirurgische Reparatur früher zu erkennen.

Anmerkung der Redaktion: Offenlegung: Die Autoren haben das ICMJE-Formular zur Offenlegung möglicher Interessenkonflikte ausgefüllt und zurückgesandt. Die Autoren melden keine finanziellen Beziehungen oder Interessenkonflikte in Bezug auf den Inhalt dieser Studie.

Manuskript eingegangen am 27. März 2015; Manuskript angenommen am 4. Mai 2015.

Adresse für Korrespondenz: George Galyfos, MD, PhD, KAT General Hospital, Department of Vascular Surgery, Nikis 2, Kifisia 145 61, Griechenland. Email: [email protected]

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