Obwohl die Pathophysiologie der chronischen Urtikaria nicht vollständig geklärt ist, ist es möglich, dass eine Dysfunktion der peripheren kutanen Nervenfasern beteiligt sein könnte. Es wurde auch vermutet, dass das Fibromyalgie-Syndrom, eine multisymptomatische chronische Schmerzerkrankung, mit Veränderungen und Funktionsstörungen der peripheren kutanen Nervenfasern verbunden sein könnte. Ziel dieser Studie war es, festzustellen, ob Patienten mit chronischer Urtikaria auch vom Fibromyalgie-Syndrom betroffen sind. Insgesamt wurden 126 Patienten mit chronischer Urtikaria auf ein Fibromyalgie-Syndrom untersucht. Ein unerwartet hoher Anteil (über 70 %) hatte ein Fibromyalgie-Syndrom. Der entsprechende Anteil bei 50 dermatologischen Kontrollpatienten lag bei 16 %, was höher ist als die zuvor veröffentlichten Daten für die italienische Allgemeinbevölkerung (2,2 %). Es ist möglich, dass dysfunktionale kutane Nervenfasern von Patienten mit Fibromyalgiesyndrom Neuropeptide freisetzen, die wiederum eine dermale Mikrogefäßdilatation und Plasmaextravasation induzieren können. Darüber hinaus können einige Neuropeptide die Degranulation von Mastzellen begünstigen, die wiederum Nervenendigungen stimulieren und so für eine positive Rückkopplung sorgen. Die chronische Urtikaria kann daher bei vielen Patienten als eine Folge des Fibromyalgie-Syndroms angesehen werden. Spekulativ kann eine Hautneuropathie (Fibromyalgiesyndrom) eine neurogene Hautentzündung (chronische Urtikaria) auslösen. Schlüsselwörter: chronische Urtikaria; Fibromyalgiesyndrom; neuropathischer Schmerz; Neuropeptide; Mastzellen; Hautnervenfasern.
(Akzeptiert am 16. Februar 2009.)
Acta Derm Venereol 2009; 89: 389-392.
Claudio Torresani, Section of Dermatology, Department of Surgical Sciences, University of Parma, Via Gramsci, 14, IT-43100 Parma, Italy. E-Mail: [email protected]
Urtikaria wird als „chronisch“ bezeichnet, wenn die Schübe länger als 6 Wochen anhalten. Die chronische Urtikaria (CU) tritt als klinische Manifestation von immunologischen und entzündlichen Mechanismen auf, kann aber auch idiopathisch sein (1). Obwohl die Pathophysiologie der CU weitgehend unbekannt ist, gibt es Hinweise darauf, dass periphere Nerven zur Pathophysiologie beitragen, da bestimmte Neuropeptide bei der CU erhöht sind und polymodale und chemosensitive kleine kutane Nervenfasern nachweislich an der Hautentzündung beteiligt sind (2). Tatsächlich wirken Neuropeptide nach ihrer Freisetzung auf die Zielzellen der Haut, was zu Erythem, Ödem, Hyperthermie und Pruritus führt, was darauf hindeutet, dass ein Kommunikationsnetzwerk zwischen kutanen sensorischen Nerven und immunen Hautzellen während der kutanen Entzündung existiert (reviewed in (3)). Insbesondere wurde ein neuroimmunes Netzwerk zwischen kutanen sensorischen Nerven und Ziel-Effektorzellen der Haut vorgeschlagen, um Dysfunktionen des peripheren Nervensystems mit pathogenen Ereignissen bei allergisch-entzündlichen Hauterkrankungen zu verbinden (4).
Das Fibromyalgie-Syndrom (FMS) ist eine chronische, generalisierte Schmerzerkrankung mit charakteristischen Tenderpoints bei der körperlichen Untersuchung, die oft von einer Reihe von Begleitsymptomen begleitet wird, wie Schlafstörungen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Reizdarmsyndrom und Stimmungsstörungen (Übersicht in (5-7)). Obwohl die Pathophysiologie des FMS komplex ist, ist es jetzt offensichtlich, dass die Rolle der peripheren Nerven beim FMS viel größer ist, als bisher angenommen (Übersicht in (7)). Tatsächlich wird angenommen, dass das FMS ein neuropathisches Schmerzsyndrom darstellt (8, 9), denn neuropathischer Schmerz wurde definiert als „Schmerz, der durch eine primäre Läsion oder Dysfunktion des Nervensystems ausgelöst oder verursacht wird“ (10), und der Hauptschmerzzustand, der eine solche Dysfunktion im Nervensystem widerspiegeln kann, ist das FMS (9). Insbesondere wurde kürzlich vorgeschlagen, dass FMS einen Zustand der Dysfunktion absteigender, antinozizeptiver Bahnen darstellt, da Hautbiopsien bei Patienten mit FMS nicht nur spezifische Rezeptoren und charakteristische elektronenmikroskopische Befunde zeigten, sondern auch eine erhöhte Axonreflexflackerreaktion auf mechanische und chemische Reize und eine niedrigere Schwelle des Capsaicin-induzierten Flackerns (7), und diese Befunde deuten auf eine erhöhte neurogene Entzündung hin. In der Tat können kutane sensorische C-Fasern neurogene Entzündungen auslösen (11), und die FMS-Haut ist ein Ort solcher neurogener Entzündungen (12-15).
Da also kutane Nervenfasern sowohl bei kutanen Entzündungen, einschließlich CU, als auch bei FMS verändert sein können, war das Ziel der vorliegenden Studie zu untersuchen, ob Patienten mit CU auch von FMS betroffen sind.
PATIENTEN UND METHODEN
Insgesamt wurden 126 Patienten (40 Männer, 86 Frauen; Durchschnittsalter 47,2 Jahre, Altersspanne 24-68 Jahre) mit CU über einen Zeitraum von 3 Jahren von Januar 2002 bis Dezember 2004 konsekutiv erfasst.
Kontrollgruppe
Fünfzig Patienten wurden als Kontrollgruppe rekrutiert (15 Männer, 35 Frauen; Durchschnittsalter 38,8 Jahre, Altersspanne 20-63 Jahre). Bei der Kontrollgruppe handelte es sich um konsekutive dermopathische Patienten mit verschiedenen Hauterkrankungen außer CU. Um die Prävalenz von FMS in einer solchen Kontrollgruppe zu ermitteln, wurden die Patienten nach den gleichen Kriterien und mit den gleichen Untersuchern wie in der CU-Gruppe auf FMS untersucht.
Untersuchungen
Die Patienten wurden nach der persönlichen und familiären Vorgeschichte der Atopie und nach der spezifischen Vorgeschichte der CU befragt, einschließlich Medikamente, Futtermittel, Inhalationsmittel, Insektenstiche oder andere mögliche auslösende Faktoren. Zusätzlich wurde ein Fragebogen verabreicht, der auf die CU ausgerichtet war, um mögliche ätiologische Erreger zu identifizieren. Hämatologische und instrumentelle Untersuchungen, die üblicherweise für CU durchgeführt werden, wurden durchgeführt, einschließlich physikalischer Urtikaria-Tests und eines autologen Serumtests.
Alle Patienten wurden auch auf FMS untersucht. Geschulte Untersucher führten strukturierte Visiten durch, bei denen die Probanden nach muskuloskelettalen Symptomen und soziodemografischen Merkmalen befragt wurden und sich einer standardisierten körperlichen Untersuchung unterzogen, einschließlich der Analyse von Tender Points, Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ), Schmerzlokalisation und -intensität sowie Müdigkeit und Schlafbeschwerden. Die Diagnose FMS wurde gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) von 1990 gestellt (5).
ERGEBNISSE
Neunundachtzig der 126 Patienten mit CU (70,6 %) hatten auch FMS. Verglichen mit der Prävalenz von FMS in der italienischen Allgemeinbevölkerung (2,2 %) (16) ergab die χ2-Analyse für eine solche Prävalenz von FMS in der CU-Population ein statistisch hochsignifikantes Ergebnis (p < 0,0001).
Bei der Kontrollgruppe hatten 8 (16 %) der 50 Kontrollpatienten FMS; nur bei einem dieser 8 Patienten war vorher bekannt, dass er von FMS betroffen war. Obwohl dieser Prozentsatz (16 %) in der Kontrollgruppe im Vergleich zur italienischen Allgemeinbevölkerung (2,2 %) unerwartet hoch war, ergab sich beim Vergleich mit der Prävalenz von FMS in der CU-Population (70,6 %) ein hochsignifikanter Unterschied (p < 0,0001).
Die 89 Patienten mit FMS in der CU-Gruppe umfassten 68 Frauen und 21 Männer. Nur 15 von ihnen wussten, dass sie FMS hatten, während bei den übrigen 74 zum Zeitpunkt der vorliegenden Untersuchung FMS diagnostiziert wurde. Interessanterweise waren bei all diesen Patienten mit FMS die Symptome, insbesondere Schmerzen und Steifheit, dem Auftreten von CU vorausgegangen: Genauer gesagt hatte das FMS 15,4 ± 7,3 Jahre (Mittelwert ± Standardabweichung (SD)) vor dem Beginn der vorliegenden Untersuchung begonnen, während CU 8,3 ± 2,4 Monate zuvor eingesetzt hatte.
Hämatologische und instrumentelle Untersuchungen ergaben im Allgemeinen negative Ergebnisse. Achtzehn Patienten wiesen jedoch hohe Anti-Streptokokken-Antikörper-Titer auf (9 von ihnen hatten Zahngranulome). Keiner von ihnen hatte FMS. Zwei Patienten, die FMS-frei waren, zeigten eine monoklonale Gammopathie. Zweiundvierzig Patienten hatten einen positiven autologen Serumtest: 34 von ihnen (80,95 %) hatten auch FMS, während nur 8 FMS-negativ waren.
Drei Arten von Komorbiditäten wurden beobachtet: (i) eine weibliche Patientin hatte ein Hodgkin-Lymphom; (ii) ein männlicher Patient hatte ein Prostata-Adenokarzinom; (iii) 27 Patienten (21,4 % der gesamten Kohorte), alle weiblich und FMS-positiv, hatten eine Autoimmun-Thyreoiditis: 6 von ihnen hatten auch einen Typ-1-Diabetes, einer eine Vitiligo und einer ein Lupus-ähnliches Syndrom.
Daten für Patienten mit chronischer Urtikaria/Fibromyalgie-Syndrom
Das Verhältnis von Frauen zu Männern betrug bei den 89 Patienten mit CU/FMS 3,2:1, verglichen mit 0,9:1 bei den 37 FMS-freien Patienten mit CU. Diese Daten stimmen mit veröffentlichten Daten überein, die zeigen, dass FMS-Patienten überwiegend weiblich sind (5), während das Verhältnis von Frauen zu Männern bei CU-Patienten etwa 1:1 beträgt (1). Die Gruppe der FMS-Patienten war jünger (mittleres Alter 35,8 Jahre, Altersspanne 24-46 Jahre) als die Gruppe der CU-Patienten (mittleres Alter 47,2 Jahre, Altersspanne 32-68 Jahre).
Bei der Schmerzbeurteilung wurden strukturierte Visiten durchgeführt, bei denen sich die Probanden einer standardisierten körperlichen Untersuchung unterzogen. Die Untersuchung der Tender Points verlief wie folgt: 51 Patienten (57,3 %), 39 Frauen und 12 Männer, zeigten Schmerzen an nur 11 Tenderpunkten; 25 Patienten (28,1 %), 16 Frauen und 9 Männer, zeigten Schmerzen an 11-15 Tenderpunkten; 13 Patienten (14,6 %), alle Frauen, zeigten Schmerzen an 15-18 Tenderpunkten.
Bei allen Patienten mit FMS waren beide FMS-Kriterien erfüllt (5).
Daten zur Kontrollgruppe/Patienten mit Fibromyalgiesyndrom
Die Charakteristika der 8 Kontrollpatienten mit FMS waren wie folgt: 2 Frauen, im Alter von 56 und 75 Jahren, mit Prurigo nodularis; 2 Frauen, im Alter von 26 und 34 Jahren, mit generalisiertem Juckreiz; 2 Frauen, im Alter von 25 und 27 Jahren, mit Akne vulgaris; ein Mann, im Alter von 42 Jahren, mit Lichen planus; und ein Mann, im Alter von 29 Jahren, mit seborrhoischen Keratosen.
DISKUSSION
Die vorliegende Studie zeigt, dass eine überwältigende Subpopulation (über 70 %) von Patienten mit CU auch FMS hat. Ein solch hoher Anteil war unerwartet, da die allgemeine Prävalenz von FMS nur 2,2 % in der gesamten italienischen Bevölkerung beträgt (16).
Auch eine unerwartet hohe Subpopulation von Kontrollpatienten mit anderen Hauterkrankungen als CU hatte FMS. Für dieses Ergebnis gibt es mindestens zwei hypothetische Erklärungen. Erstens wurden nur 50 konsekutive Patienten mit verschiedenen Hautkrankheiten berücksichtigt, und eine so geringe Zahl spiegelt möglicherweise nicht die gesamte dermatopathische Patientenpopulation wider. Zweitens könnten nicht nur CU, sondern auch andere Hauterkrankungen, insbesondere entzündliche, mit neurogenen Entzündungen assoziiert sein. Diese Hypothese wird derzeit in unserem Labor untersucht.
Ein hoher Anteil sowohl der CU-Patienten (74 von 89) als auch der Kontrollpatienten (7 von 8) wusste vorher nicht, dass sie auch FMS hatten. Unserer Meinung nach könnte dies mit einer Unterschätzung des FMS durch die Ärzte zusammenhängen, wofür es eine Reihe von möglichen Erklärungen gibt. Erstens wissen sie vielleicht nicht von der Existenz von FMS. Zweitens wissen sie vielleicht über FMS Bescheid, glauben aber, dass es nicht als echte nosokomiale Entität betrachtet werden sollte. Drittens akzeptieren sie vielleicht die Realität des FMS, glauben aber, dass es sich beim FMS um eine psychosomatische Störung und nicht um eine körperliche Erkrankung handelt. Die Komorbidität von FMS und entzündlicher Hauterkrankung ist vielleicht nicht so überraschend. Tatsächlich ist bereits bekannt, dass FMS bei Patienten mit Psoriasis oder systemischem Lupus erythematodes eine Rolle spielt (17, 18). Darüber hinaus ist die Prävalenz von Autoimmunerkrankungen sehr hoch, sowohl in der CU- (19, 20) als auch in der FMS-betroffenen (13, 21) Population.
Ein mutmaßlicher gemeinsamer pathophysiologischer Weg, der die klinische Assoziation von CU und FMS erklärt, ist derzeit nicht bekannt. Es ist jedoch verlockend, die Hypothese aufzustellen, dass eine solche Assoziation auf kutane neurogene Mechanismen zurückgeführt werden könnte, die eine Hautentzündung hervorrufen. Erstens sind die kutanen Nervenfasern bei Patienten mit FMS verändert; die veränderten FMS-Nerven wiederum können das Calcitonin-Gen-verwandte Peptid (CGRP) und die Substanz P (SP) freisetzen, von denen bekannt ist, dass sie in der CU-Haut erhöht sind, zusammen mit Neurokinin A (NKA); CGRP kann mit dem CGRP1-Rezeptor interagieren, um eine Arteriolardilatation zu induzieren; SP und NKA können mit dem NKA1-Rezeptor auf den Endothelzellen der postkapillaren Venolen interagieren, um eine Plasmaextravasation zu bewirken; außerdem kann SP die Degranulation von Mastzellen stimulieren; die von degranulierten Mastzellen freigesetzte Tryptase kann den Proteinase-aktivierten Rezeptor-2 an der Plasmamembran von Nervenendigungen spalten, was die Freisetzung von CGRP, SP und NKA aus den Nervenendigungen stimuliert und so eine positive FMS/CU-Rückkopplung bewirkt (22).
Unterstützung für eine solche Hypothese liefern die folgenden sechs Beobachtungen:
– eine Reihe elektronenmikroskopisch identifizierbarer Veränderungen wurden an den kutanen Nervenfasern bei Patienten mit FMS festgestellt (23);
– Nerven mit feinen unmyelinisierten (C-) oder myelinisierten (Aδ-) Fasern, die die Haut innervieren, reagieren auf eine Reihe von physiologischen und pathologischen, sowohl externen als auch endogenen Stimuli, indem sie schnell aktive Neuropeptide in die kutane Mikroumgebung freisetzen und damit eine kutane Entzündung auslösen (2);
– direkte Kontakte zwischen kutanen Nervenfasern und Mastzellen bestehen können, wie durch Elektronenmikroskopie beurteilt (24), und die Adhäsion zwischen solchen Zellen durch das „synaptische Zelladhäsionsmolekül“ (SynCAM) gewährleistet wird (25), nämlich SynCAM, das vom Nerv exprimiert wird, bindet direkt an SynCAM, das von der Mastzelle exprimiert wird;
– entzündete Nerven sind für die Aktivierung von Mastzellen verantwortlich (26, 27);
– Neuropeptide können sowohl die Freisetzung von für die Hautentzündung relevanten Mediatoren wie Histamin, Tryptase, Chymase, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) aus Mastzellen auslösen (28), als auch die Entwicklung von CU begünstigen (29);
– Mastzellen sind andererseits die Schlüsselzellen, die neuropathische Schmerzen unterstützen (7, 13), und FMS ist, wie bereits erwähnt, ein neuropathisches Schmerzsyndrom (8, 9).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die meisten Patienten mit CU auch FMS haben, und eine solche Assoziation könnte als eine Art neuropathische Hautentzündung angesehen werden.