NEBENWIRKUNGEN
Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle diskutiert:
- Hypoglykämie
- Überempfindlichkeitsreaktionen und allergische Reaktionen
Erfahrungen aus klinischen Studien
Da klinische Studien mit sehr unterschiedlichen Designs durchgeführt werden, können die in einer klinischen Studie berichteten Nebenwirkungsraten nicht ohne weiteres mit den in einer anderen klinischen Studie berichteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis tatsächlich beobachteten Raten wider.
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen (außer Hypoglykämie), die während der klinischen Studien mit LEVEMIR® bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus und Typ-2-Diabetes mellitus berichtet wurden, sind in den folgenden Tabellen 1-4 aufgeführt.Die Ergebnisse der Hypoglykämien sind in den Tabellen 5 und 6 aufgeführt.
In der LEVEMIR® -Studie, die zusätzlich zu Liraglutid+Metformin durchgeführt wurde, erhielten alle Patienten Liraglutid 1,8 mg + Metformin während einer 12-wöchigen Run-in-Periode. Während der Run-in-Periode zogen sich 167 Patienten (17 % der insgesamt eingeschlossenen Patienten) aus der Studie zurück: 76 (46 % der Abbrüche) dieser Patienten taten dies aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen und 15 (9 % der Abbrüche) aufgrund von anderen unerwünschten Ereignissen. Nur die Patienten, die die Run-in-Periode mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle abschlossen, wurden randomisiert und erhielten eine 26-wöchige Zusatztherapie mitLEVEMIR® oder eine unveränderte Weiterbehandlung mit Liraglutid 1,8 mg + Metformin.Während dieser randomisierten 26-wöchigen Periode war Diarrhö die einzige Nebenwirkung, die bei ≥ 5 % der mit Liraglutid 1.8 mg + Metformin (11,7 %) und mehr als bei Patienten, die mit Liraglutid 1,8 mg und Metformin allein behandelt wurden (6,9 %).
In zwei gepoolten Studien wurden insgesamt 1155 Erwachsene mit Typ-1-Diabetes mit individualisierten Dosen von LEVEMIR® (n=767) oder NPH (n=388) behandelt. Die mittlere Dauer der Exposition mit LEVEMIR® betrug 153 Tage, und die Gesamtexposition mit LEVEMIR® belief sich auf 321 Patientenjahre. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Unerwünschte Reaktionen (außer Hypoglykämie) in zwei gepoolten klinischen Studien von 16 und 24 Wochen Dauer bei Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes (unerwünschte Reaktionen mit Häufigkeit ≥ 5%)
| LEVEMIR®,% (n=767) |
NPH, % (n=388) |
|
| Infektion der oberen Atemwege | 26.1 | 21.4 |
| Kopfschmerzen | 22.6 | 22.7 |
| Pharyngitis | 9.5 | 8.0 |
| Grippeähnliche Erkrankung | 7,8 | 7,0 |
| Bauchschmerzen | 6.0 | 2.6 |
Insgesamt 320 Erwachsene mit Typ-1-Diabetes wurden einer individualisierten Dosis von LEVEMIR® (n=161) oder Insulin Glargin (n=159) ausgesetzt. Die Dauer der Exposition gegenüber LEVEMIR® betrug 176 Tage und die Gesamtexposition gegenüberLEVEMIR® 78 Patientenjahre. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Unerwünschte Reaktionen (ohne Hypoglykämie) in einer 26-wöchigen Studie zum Vergleich von Insulin Aspart + LEVEMIR® mit Insulin Aspart + Insulinglargin bei Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes (Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit ≥5%)
| LEVEMIR®,% (n=161) |
Glargine, % (n = 159) |
|
| Infektion der oberen Atemwege | 26.7 | 32.1 |
| Kopfschmerzen | 14.3 | 19.5 |
| Rückenschmerzen | 8.1 | 6.3 |
| Grippeähnliche Erkrankung | 6.2 | 8.2 |
| Gastroenteritis | 5.6 | 4.4 |
| Bronchitis | 5,0 | 1.9 |
In zwei gepoolten Studien wurden insgesamt 869 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes mit individualisierten Dosen von Levemir® (n=432) oder NPH(n=437) behandelt. Die mittlere Dauer der Exposition gegenüber LEVEMIR® betrug 157 Tage, und die Gesamtexposition gegenüber LEVEMIR® belief sich auf 186 Patientenjahre. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Unerwünschte Reaktionen (außer Hypoglykämie) in zwei gepoolten klinischen Studien von 22 und 24 Wochen Dauer bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes (unerwünschte Reaktionen mit Häufigkeit ≥ 5%)
| LEVEMIR®,% (n =432) |
NPH, % (n= 437) |
|
| Infektion der oberen Atemwege | 12.5 | 11.2 |
| Kopfschmerzen | 6.5 | 5.3 |
Insgesamt 347 Kinder und Jugendliche (6-17 Jahre) mitTyp-1-Diabetes wurden mit individualisierten Dosen von LEVEMIR® (n=232) oder NPH(n=115) exponiert. Die mittlere Dauer der Exposition mit LEVEMIR® betrug 180 Tage, und die gesamte Exposition mit LEVEMIR® belief sich auf 114 Patientenjahre. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Unerwünschte Reaktionen (außer Hypoglykämie) in einer 26-wöchigen klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes (Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit ≥ 5 %)
| LEVEMIR®,% (n=232) |
NPH, % (n=115) |
|
| Infektion der oberen Atemwege | 35.8 | 42.6 |
| Kopfschmerzen | 31.0 | 32.2 |
| Pharyngitis | 17.2 | 20.9 |
| Gastroenteritis | 16.8 | 11.3 |
| Grippeähnliche Erkrankung | 13.8 | 20.9 |
| Bauchschmerzen | 13.4 | 13.0 |
| Pyrexie | 10.3 | 6.1 |
| Husten | 8.2 | 4.3 |
| Virusinfektion | 7.3 | 7.8 |
| Nausea | 6.5 | 7.0 |
| Rhinitis | 6.5 | 3.5 |
| Erbrechen | 6.5 | 10.4 |
Schwangerschaft
Eine randomisierte, offene, kontrollierte klinische Studie wurde mit schwangeren Frauen mit Diabetes Typ 1 durchgeführt.
Hypoglykämie
Hypoglykämie ist die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung bei Patienten, die Insulin, einschließlich LEVEMIR® , anwenden.
Die Tabellen 5 und 6 fassen die Häufigkeit von schweren und nicht-schweren Hypoglykämien in den klinischen Studien mit LEVEMIR® zusammen.
Für die Studien mit Erwachsenen und eine der pädiatrischen Studien (Studie D) wurde eine schwere Hypoglykämie definiert als ein Ereignis mit Symptomen, die mit einer Hypoglykämie übereinstimmen, die die Hilfe einer anderen Person erfordert und entweder mit einem Plasmaglukosewert unter 56 mg/dL (Blutzucker unter 50 mg/dL) oder mit einer schnellen Erholung nach oraler Kohlenhydrat-, intravenöser Glukose- oder Glukagonverabreichung einhergeht. Für die andere pädiatrische Studie (Studie I) wurde eine schwere Hypoglykämie als ein Ereignis mit Halbbewusstheit, Bewusstlosigkeit, Koma und/oder Krämpfen bei einem Patienten definiert, der nicht in der Lage war, bei der Behandlung mitzuwirken und der möglicherweise Glukagon oder intravenöse Glukose benötigte.
Für die Studien an Erwachsenen und die pädiatrische Studie D wurde eine nicht-schwere Hypoglykämie definiert als eine asymptomatische oder symptomatische Plasmaglukose <56 mg/dL (oder äquivalent Blutzucker < 50 mg/dL, wie in Studie A und C verwendet), die vom Patienten selbst behandelt wurde. Für die pädiatrische Studie I umfasste die nicht-schwere Hypoglykämie asymptomatische Ereignisse mit einer Plasmaglukose < 65 mg/dL sowie symptomatische Ereignisse, die der Patient selbst behandeln konnte oder die durch die Einnahme einer vom Betreuer bereitgestellten Therapie behandelt wurden.
Die Raten von Hypoglykämien in den klinischen Studien mit LEVEMIR® (siehe Klinische Studien) waren vergleichbar zwischen mitLEVEMIR® behandelten und nicht mitLEVEMIR® behandelten Patienten (siehe Tabellen 5 und6).
Tabelle 5: Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes
| Schwere Hypoglykämie | NichtSchwere Hypoglykämie | ||||
| Prozent der Patienten mit mindestens 1 Ereignis (n/total N) | Event/ Patient/ Jahr | Prozent der Patienten (n/total N) | Event/ Patient/ Jahr | ||
| Studie A Typ-1-Diabetes Erwachsene 16 Wochen in Kombination mit Insulin aspart | Zwei-.Täglich LEVEMIR® | 8.7 (24/276) | 0,52 | 88,0 (243/276) | 26.4 |
| Zweimal täglich NPH | 10,6 (14/132) | 0,43 | 89,4 (118/132) | 37.5 | |
| Studie B Typ-1-Diabetes Erwachsene 26 Wochen In Kombination mit Insulin aspart | Zweimal täglich LEVEMIR® | 5,0 (8/161) | 0,13 | 82.0 (132/161) | 20,2 |
| Einmal täglich Glargin | 10,1 (16/159) | 0,31 | 77,4 (123/159) | 21.8 | |
| Studie C Typ 1 Diabetes Erwachsene 24 Wochen In Kombination mit regulärem Insulin | Einmal täglich LEVEMIR® | 7.5 (37/491) | 0,35 | 88,4 (434/491) | 31,1 |
| Einmal täglich NPH | 10,2 (26/256) | 0,32 | 87,9 (225/256) | 33.4 | |
| Studie D Typ 1 Diabetes Pädiatrie 26 Wochen In Kombination mit Insulin aspart | Ein- oder zweimal täglich LEVEMIR® | 159 (37/232) | 0.91 | 931 (216/232) | 31,6 |
| Einmal- oder zweimal täglich NPH | 20,0 (23/115) | 0.99 | 95 7 (110/115) | 37,0 | |
| Studie I Typ-1-Diabetes Pädiatrie 52 Wochen in Kombination mit Insulin aspart | Einmal- oder zweimal täglich LEVEMIR® | 1.7 (3/177) | 0.02 | 949 (168/177) | 56.1 |
| Einmal- oder zweimal täglich NPH | 7.1 (12/170) | 0.09 | 97.6 (166/170) | 70.7 | |
Tabelle 6: Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
| Studie E Typ 2 Diabetes Erwachsene 24 Wochen in Kombination mit oralen Wirkstoffen | Studie F Typ-2-Diabetes Erwachsene 22 Wochen in Kombination mit Insulin aspart | Studie H Typ-2-Diabetes Erwachsene 26 Wochen in Kombination mit Liraglutide und Metformin | |||||
| Zwei-Täglich LEVEMIR® | Zweimal täglich NPH | Ein- oder Zweimal täglich LEVEMIR® | Ein- oder oder zweimal täglich NPH | Einmal täglich LEVEMIR® + Liraglutide + Metformin | Liraglutide + Metformin | ||
| Schwere Hypoglykämie | Prozentsatz der Patienten mit mindestens 1 Ereignis (n/Gesamt N) | 0.4 (1/237) | 2,5 (6/238) | 1,5 (3/195) | 4,0 (8/199) | 0 | 0 |
| Ereignis/Patient/Jahr | 0,01 | 0,08 | 0.04 | 0.13 | 0 | 0 | |
| Nicht-schwere Hypoglykämie | Prozent der Patienten (n/gesamte N) | 40.5 (96/237) | 64.3 (153/238) | 32. 3 (63/195) | 32,2 (64/199) | 9,2 (15/163) | 1,3 (2/158*) | Event/Patient/Jahr | 3,5 | 6,9 | 1.6 | 2.0 | 0.29 | 0.03 |
| *Ein Proband ist ein Ausreißer und wurde aufgrund von 25 hypoglykämischen Episoden ausgeschlossen, die der Patient selbst behandeln konnte. Dieser Patient hatte eine Vorgeschichte mit häufigen Hypoglykämien vor der Studie | |||||||
Insulineinleitung und Intensivierung der Glukosekontrolle
Eine Intensivierung oder schnelle Verbesserung der Glukosekontrolle wurde mit einer vorübergehenden, reversiblen ophthalmologischen Refraktionsstörung, einer Verschlechterung der diabetischen Retinopathie und einer akuten schmerzhaften peripheren Neuropathie in Verbindung gebracht. Eine langfristige glykämische Kontrolle verringert jedoch das Risiko einer diabetischen Retinopathie und Neuropathie.
Lipodystrophie
Die langfristige Anwendung von Insulin, einschließlich LEVEMIR®, kann eine Lipodystrophie an der Stelle wiederholter Insulininjektionen verursachen. Lipodystrophie schließt Lipohypertrophie (Verdickung des Fettgewebes) und Lipoatrophie (Ausdünnung des Fettgewebes) ein und kann die Insulinabsorption beeinträchtigen. Rotieren Sie die Insulininjektionsstellen innerhalb derselben Region, um das Risiko einer Lipodystrophie zu verringern.
Gewichtszunahme
Eine Gewichtszunahme kann unter einer Insulintherapie, einschließlichLEVEMIR®, auftreten und wird auf die anabole Wirkung von Insulin und die Verringerung der Glukosurie zurückgeführt.
Periphere Ödeme
Insulin, einschließlich LEVEMIR®, kann Natriumretention und Ödeme verursachen, insbesondere wenn eine zuvor schlechte Stoffwechseleinstellung durch eine intensivierte Insulintherapie verbessert wird.
Allergische Reaktionen
Lokale Allergie
Wie bei jeder Insulintherapie können bei Patienten, die LEVEMIR® einnehmen, Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, einschließlich lokalisierter Erytheme, Schmerzen, Juckreiz, Urtikaria, Ödeme und Entzündungen. In klinischen Studien an Erwachsenen berichteten drei mit LEVEMIR® behandelte Patienten über Schmerzen an der Injektionsstelle (0,25 %) im Vergleich zu einem mit NPH-Insulin behandelten Patienten (0,12 %). Die Berichte über Schmerzen an der Injektionsstelle führten nicht zum Abbruch der Therapie.
Die Rotation der Injektionsstelle innerhalb eines bestimmten Bereichs von einer Injektion zur nächsten kann dazu beitragen, diese Reaktionen zu reduzieren oder zu verhindern. In einigen Fällen können diese Reaktionen auf andere Faktoren als das Insulin zurückzuführen sein, wie z. B. auf Reizstoffe in einem Hautreinigungsmittel oder eine schlechte Injektionstechnik.
Systemische Allergie
Schwere, lebensbedrohliche, generalisierte Allergie, einschließlich Anaphylaxie, generalisierte Hautreaktionen, Angioödem, Bronchospasmus, Hypotonie und Schock können mit jedem Insulin, einschließlich LEVEMIR®, auftreten und können lebensbedrohlich sein.
Antikörperbildung
Alle Insulinprodukte können die Bildung von Insulin-Antikörpern hervorrufen. Diese Insulin-Antikörper können die Wirksamkeit des Insulins erhöhen oder verringern und eine Anpassung der Insulindosis erfordern. In klinischen Studien der Phase 3 mit LEVEMIR® wurde die Bildung von Antikörpern ohne erkennbare Auswirkungen auf die Blutzuckerkontrolle beobachtet.
Erfahrungen nach der Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei der Anwendung von LEVEMIR® nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Bei der Anwendung von LEVEMIR® nach der Zulassung wurden Medikationsfehler berichtet, bei denen versehentlich andere Insuline, insbesondere kurzwirksame oder schnell wirkende Insuline, anstelle von LEVEMIR® verabreicht wurden. Um Medikationsfehler zwischenLEVEMIR® und anderen Insulinen zu vermeiden, sollten die Patienten angewiesen werden, vor jeder Injektion das Insulinetikett zu überprüfen.
Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Levemir (Insulin Detemir)