Die Pathophysiologie der Gefäßverkalkung
Obgleich die Verkalkung in der arteriellen Intima angrenzend an Plaques und in den medialen Schichten auftreten kann, ist nicht klar, ob diese Formen der Verkalkung identisch sind, oder ob sie unterschiedliche auslösende Faktoren haben, die zu einem gemeinsamen pathogenen Mechanismus führen, der parallel zur Knochenbildung verläuft. Transkriptionsfaktoren wie Cbfa1/RUNX2 und MSX-2, die für die normale Knochenentwicklung entscheidend sind, wurden in Zellen identifiziert, die menschliche Arterienverkalkung umgeben, sowohl in der Allgemeinbevölkerung als auch bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, in Tiermodellen und in vitro.7 Die Knochenproteine Osteonectin, Osteopontin, Knochensialoprotein, Typ-I-Kollagen und alkalische Phosphatase wurden ebenfalls an mehreren Stellen der extraskelettalen Verkalkung identifiziert. In der Zellkultur sind vaskuläre glatte Muskelzellen und vaskuläre Perizyten in der Lage, dieselben knochenbildenden Transkriptionsfaktoren und Proteine zu produzieren, und können mit hohen Konzentrationen von Phosphor, urämischem Serum, hoher Glukose, oxidierten Lipiden, Zytokinen und verschiedenen anderen Faktoren dazu angeregt werden.
Gefäßglatte Muskelzellen, die diese Proteine exprimieren, sind in Zellkulturexperimenten in der Lage, in Gegenwart von Phosphor, entweder Natriumphosphat oder als Phosphatspender β-Glycerophosphat, das durch membranständige alkalische Phosphatase zu Phosphor gespalten wird, mineralisierte Knötchen zu bilden. Somit ist neben Kalzium auch Phosphor ein kritisches Element der Kalzifizierung sowohl im Knochen13 als auch in den Blutgefäßen, und beide wirken additiv auf die In-vitro-Gefäßverkalkung.14 Damit die Mineralisierung in vitro stattfinden kann, sind eine zelluläre Transformation und der Zugang zu Mineral notwendig. Erhöht man die Mineralkonzentration in Kulturmedien hoch genug, kommt es zu einer spontanen Ausfällung, auch in Abwesenheit von Zellen – die sogenannte „physikochemische“ Ablagerung, die stark pH-abhängig ist. Verschiedene Proteine können diese physikalisch-chemische Komponente der Gefäßverkalkung hemmen (siehe unten). Wie vor kurzem besprochen, stellen diese Daten die Nützlichkeit des lange diskutierten Konzepts eines Kalzium x Phosphor (Ca x P)-Produkts im Blut als Vorhersage der extraskelettalen Mineralisierung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Frage.15 In der Tat hat dieses Konzept eines „sicheren Ca x P“-Produkts den Ärzten eine bequeme Möglichkeit gegeben, die monatlichen Laborwerte ihrer Patienten zu analysieren, aber es basiert nicht auf wissenschaftlichen Daten, und das Risiko, das mit einem bestimmten Ca x P-Produkt verbunden ist, hängt von der bestehenden arteriellen Erkrankung des Patienten, der abnormalen Mineralhomöostase und der Verfügbarkeit von Mineralisierungsinhibitoren ab.
Uremische Tiermodelle der arteriellen Verkalkung ergänzen unsere klinische und in vitro Arbeit und haben dazu beigetragen, die Arten von Abnormalitäten zu charakterisieren, die wichtig sind. Diese Tiermodelle lassen sich grob in fünf Gruppen einteilen, die die in Abbildung 1 skizzierte komplexe Pathogenese unterstützen: Tiere mit Hyperphosphatämie aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung und phosphorreicher Ernährung oder mit genetischen Defekten, die die renale Ausscheidung von Phosphor beeinträchtigen (z. B. Klotho oder FGF-23), Tiere, die mit toxischen Dosen von Vitamin D hyperkalzämisch gemacht wurden, Tiere mit Atherosklerose, die urämisch gemacht wurden (ApoE- und LDL-Rezeptor-Null-Mäuse), Tiere mit abnormalem Knochenumbau (Osteoprotegerin-Null-Mäuse) und Tiere mit Defekten in Inhibitoren wie dem Matrix-Gla-Protein. Wichtig ist, dass in denselben Tiermodellen die arterielle Verkalkung durch Therapien verhindert oder reduziert werden kann, die den Serumphosphor normalisieren (Phosphatbinder oder phosphatarme Diät), den sekundären Hyperparathyreoidismus korrigieren (Kalzimimetika und in einigen Studien Vitamin-D-Analoga) und durch Therapien, die den Knochenumsatz hemmen (Bisphosphonate, Osteoprotegerin, ein vakuolärer ATPase-Osteoklasteninhibitor und bone morphogenic protein 7). Diese Befunde liefern starke Beweise dafür, dass Hyperphosphatämie und Kalziumbelastung wichtige Risikofaktoren sind und dass ein gestörter Knochenumbau zu vaskulärer Verkalkung führt, was den Zusammenhang zwischen abnormalem Knochenumbau und arterieller Verkalkung bestätigt, der beim Menschen in der allgemeinen Bevölkerung und bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung besteht.9 Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung scheinen beide Extreme des Knochenumbaus, niedriger Umsatz (adynamischer Knochen) und hyperparathyreoidaler Knochen, die Gefäßverkalkung zu beschleunigen, indem Kalzium oder Phosphor nicht in den Knochen aufgenommen bzw. aus dem Knochen resorbiert werden.
Normalerweise differenzieren sich mesenchymale Stammzellen zu Adipozyten, Osteoblasten, Chondrozyten und vaskulären glatten Muskelzellen (VSMC). Unter den Bedingungen von chronischen Nierenerkrankungen, Diabetes, Alterung, Entzündungen und zahlreichen anderen Toxinen können sich diese VSMC durch Hochregulierung von Transkriptionsfaktoren wie RUNX-2 und MSX2 dedifferenzieren oder in osteo-/chondrozytenähnliche Zellen transformieren. Diese Transkriptionsfaktoren sind kritisch für die normale Knochenentwicklung und daher ist ihre Hochregulierung in VSMC ein Hinweis auf einen phänotypischen Wechsel. Diese osteo/chondrozytären VSMC werden dann in einem Prozess, der der Knochenbildung ähnelt, verkalkt. Diese Zellen lagern Kollagen und nichtkollagene Proteine in der Intima oder Media ab und bauen Kalzium und Phosphor in Matrixvesikel ein, um die Mineralisierung zu initiieren und weiter zu Hydroxylapatit zu mineralisieren. Die insgesamt positive Kalzium- und Phosphorbilanz der meisten Dialysepatienten nährt sowohl die zelluläre Transformation als auch die Bildung von Matrixvesikeln. Darüber hinaus erhöhen die Extreme des Knochenumsatzes bei chronischen Nierenerkrankungen (niedriger und hoher bzw. adynamischer und hyperparathyreoidaler Knochen) das verfügbare Kalzium und Phosphor, indem sie den Knochengehalt dieser Mineralien verändern. Ob eine Arterie verkalkt oder nicht, hängt letztlich von der Stärke des Heeres der in der Zirkulation (Fetuin-A) und in den Arterien bereitstehenden Inhibitoren (I) ab (PPI = Pyrophosphat, MGP = Matrix-Gla-Protein und OP = Osteopontin als Beispiele).
Interessanterweise entwickeln nicht alle Dialysepatienten trotz ähnlicher Exposition gegenüber diesen Risikofaktoren Arterienverkalkungen, und, was wichtig ist, sie entwickeln keine Verkalkungen mit zunehmender Dauer der Dialyse.5,7 Diese Befunde implizieren, dass es schützende Faktoren gibt, entweder in den Blutgefäßen oder in der Zirkulation oder beides. Wenn menschliches Serum zu einer Lösung mit hohem Kalzium- und Phosphorgehalt hinzugefügt wird, mit oder ohne Zellen, wird die Verkalkung gehemmt. Das Serum enthält also zahlreiche Inhibitoren der Verkalkung. Der am häufigsten vorkommende davon ist Fetuin-A, ein Reverse-Akut-Phase-Reaktant, der wie ein „Staubsauger“ wirkt, um das Plasma von überschüssigen Kalzium- und Phosphormolekülen zu befreien. Die Fetuin-A-Spiegel sinken während einer Entzündung, und niedrige Spiegel bei Dialysepatienten werden mit Gefäß- und Herzklappenverkalkung und Tod in Verbindung gebracht.16 Matrix-Gla-Protein, Pyrophosphat und Osteopontin sind ebenfalls lokale Inhibitoren der Verkalkung. Es ist sehr wahrscheinlich, dass es auch andere Inhibitoren gibt. Die Bedeutung von Kalzifizierungsinhibitoren wird durch den ausgeprägten Phänotyp und die Ortsspezifität der vaskulären Kalzifizierung in Mäusen mit Null-Mutationen demonstriert, was darauf hindeutet, dass die Kalzifizierung, ähnlich wie im Knochen13 , ungebremst fortschreiten würde, wenn sie nicht durch diese Inhibitoren reguliert würde. Verschiedene anatomische Stellen haben möglicherweise ein einzigartiges Profil für diese Modulatoren.
Schlussfolgerungen
Es gibt viele Ursachen für die vaskuläre Verkalkung, die den Prozess durch die Umwandlung von vaskulären glatten Muskelzellen in Chondrozyten oder osteoblastenähnliche Zellen einleiten, darunter Hyperphosphatämie, Urämie, Hyperglykämie und andere Metaboliten. Dieser Prozess wird in einer Umgebung mit hohem Kalzium- und Phosphorgehalt und abnormalem Knochenremodeling beschleunigt, was das Risiko einer Gefäßverkalkung bei Dialysepatienten erhöht. Zusätzlich modulieren Defizite an zirkulierenden oder lokal produzierten Inhibitoren der Kalzifizierung oder ein relatives Fehlen von Inhibitoren bei einem gegebenen Kalzium- oder Phosphorgehalt die Kalzifizierung. Wie in Abbildung 1 dargestellt, ist diese komplexe Pathogenese noch immer nicht vollständig verstanden, und ihre Prävention wird zweifellos einen vielschichtigen Ansatz erfordern. Wichtig ist, dass die Differenzierung dessen, was einige Patienten schützt, andere aber nicht, letztendlich die wichtigsten Hinweise liefern könnte.