ABOVE: © SCIENCESOURCE, S. ENTRESSANGLE und E. DAYNES
Nach der Veröffentlichung der Neandertaler-Genomsequenz im Jahr 2010 begannen der Evolutionsbiologe Joshua Akey, damals an der University of Washington in Seattle, und sein Doktorand Benjamin Vernot, die provokanteste Schlussfolgerung zu untersuchen: dass sich die alten Homininen mit den Vorfahren der modernen Menschen gekreuzt hatten. Neandertaler lebten seit mehr als 300 Jahrtausenden in Eurasien, als einige menschliche Vorfahren Afrika vor etwa 60.000-70.000 Jahren verließen, und laut der Veröffentlichung von 2010, in der die Forscher den Neandertaler-Genomentwurf mit modernen menschlichen Sequenzen verglichen, sind etwa 2 Prozent der DNA in den Genomen heutiger Menschen mit eurasischer Abstammung neandertalischen Ursprungs.1
Um die archaische Abstammung der lebenden menschlichen Bevölkerung zu untersuchen, machten sich Akey und Vernot auf die Suche nach Neandertaler-DNA in modernen Genomen. Sie entwickelten einen statistischen Ansatz, um in den Genomen von 379 europäischen und 286 ostasiatischen Individuen genetische Signaturen zu identifizieren, die auf eine Neandertaler-Abstammung hindeuten. Das Unterfangen wurde durch die erste qualitativ hochwertige Neandertaler-Genomsequenz unterstützt, die dem Duo die Gewissheit gab, dass die identifizierten Sequenzen tatsächlich von archaischem Ursprung sind. Dennoch hatte Akey im Hinterkopf Zweifel an seiner Forschung. „Ich erinnere mich, wie ich zu Ben sagte, als wir daran arbeiteten: ‚Ich wache jeden Tag schweißgebadet auf, dass dies alles nur eine unvollständige Sortierung der Abstammungslinien ist'“ – ein methodisches Artefakt, das ihre Schlussfolgerungen über die Abstammung vom Neandertaler untergraben würde, was bedeutet, dass die Sequenzen das Ergebnis der gemeinsamen Abstammung der beiden Gruppen sind.
Dann, als Vernot und Akey sich darauf vorbereiteten, ihre Arbeit zur Veröffentlichung einzureichen, erhielt ihre Abteilung einen Besuch von Svante Pääbo, einem Genetiker am Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie, der Pionierarbeit bei der Extraktion und Analyse von DNA aus antiken Proben geleistet und die frühen Bemühungen um das Neandertaler-Genom geleitet hatte. Sie sprachen mit ihm über ihr laufendes Projekt, und Pääbo bemerkte, dass sein Mitarbeiter David Reich von der Harvard Medical School eine sehr ähnliche Forschungsrichtung verfolgte. Also rief Akey Reich an.
„Das Endergebnis war, dass wir uns darauf einigten, die Veröffentlichung zu koordinieren“, erinnert sich Akey. „Wir kamen auch überein, uns die Papiere des anderen nicht einmal anzusehen, weil wir die Ergebnisse nicht in irgendeiner Weise beeinflussen wollten.“
Siehe „Gleichzeitige Veröffentlichung“
War es nur diese kuriose Besonderheit der menschlichen Geschichte, die keinen Einfluss hatte, oder hat sie die Flugbahn der menschlichen Evolution verändert?
-Joshua Akey, Princeton University
Vernot und Akey reichten ihre Arbeit bei Science ein;2 Reich und seine Kollegen reichten sie bei Nature ein.3 Die beiden Journale synchronisierten die Veröffentlichung der Arbeiten Ende Januar 2014. An dem Tag, an dem sie veröffentlicht wurden, begann Akey ängstlich, das Paper der Reich-Gruppe zu lesen. „Ich erinnere mich, dass ich in meinem Büro saß, es las und wirklich nur die Checkliste der wichtigsten Ergebnisse durchging“, sagt er. Schnell setzte die Erleichterung ein. „Wir sagten im Wesentlichen genau das Gleiche“, erinnert sich Akey. „Wenn man etwas veröffentlicht, dauert es normalerweise Jahre, bis man die Bestätigung sieht. . . . Das war eine Art Sofortbefriedigung.“
Die beiden Gruppen hatten unterschiedliche statistische Ansätze verwendet, um Neandertaler-DNA in modernen menschlichen Genomen zu identifizieren und damit jegliche Skepsis über die Geschichte der Kreuzung von Hominin-Gruppen aus dem Weg zu räumen. „Das war der endgültige Nagel auf den Sarg, dass es nichts anderes sein konnte“, sagt Janet Kelso, eine Computerbiologin am Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie und Mitarbeiterin an Reichs Veröffentlichung.
Da die Frage der Paarung von Neandertaler und modernem Menschen geklärt war, konnten sich die Wissenschaftler auf ein neues Ziel konzentrieren, sagt Akey, der jetzt an der Princeton University arbeitet. Nämlich: Was war die Folge dieser Kreuzung? „War es nur ein merkwürdiges Merkmal der menschlichen Geschichte, das keine Auswirkungen hatte, oder hat es die Flugbahn der menschlichen Evolution verändert?“
In den letzten fünf Jahren hat eine Flut von Forschungen versucht, diese Frage zu beantworten. Genomische Analysen haben Neandertaler-Varianten mit Unterschieden in der Expression verschiedener Gene und Phänotypen in Verbindung gebracht, die von Haut- und Haarfarbe bis hin zu Immunfunktionen und neuropsychiatrischen Erkrankungen reichen. Aber die Forscher können noch nicht sagen, wie sich diese archaischen Sequenzen auf den heutigen Menschen auswirken, geschweige denn auf den Menschen, der sie vor 50.000-55.000 Jahren erworben hat.
„Bisher habe ich noch keine überzeugenden funktionellen Studien gesehen, in denen man die Neandertaler-Variante und die menschliche Variante nimmt und kontrollierte Experimente durchführt“, um die physiologischen Folgen zu identifizieren, sagt Grayson Camp, Genomiker am Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie Basel (IOB) in der Schweiz. „Bisher hat noch niemand in Kultur gezeigt, dass ein menschliches und ein Neandertaler-Allel eine unterschiedliche physiologische Funktion haben. Das wird spannend, wenn es jemand tut.“
Eine gemischte Geschichte
Vor etwa 350.000 oder mehr Jahren verließ die Gruppe von Homininen, die sich zu Neandertalern und Denisovanern entwickeln sollte, Afrika in Richtung Eurasien.
Ein paar hundert Jahrtausende später, vor etwa 60.000 bis 70.000 Jahren, folgten die Vorfahren der modernen Nicht-Afrikaner einem ähnlichen Weg aus Afrika heraus und begannen, sich mit diesen anderen Homininengruppen zu kreuzen. Forscher schätzen, dass ein Großteil der Neandertaler-DNA in modernen menschlichen Genomen von Kreuzungsereignissen stammt, die vor etwa 50.000 bis 55.000 Jahren im Nahen Osten stattfanden. Tausende von Jahren später kreuzten sich Menschen, die nach Ostasien zogen, mit Denisovans.
Neandertaler in unserer Haut
Die meisten Neandertaler-Varianten existieren nur in etwa 2 Prozent der modernen Menschen eurasischer Abstammung. Aber einige archaische DNA ist viel häufiger, was darauf hindeutet, dass sie für die alten Menschen von Vorteil war, als sie von Afrika nach Eurasien zogen, das die Neandertaler mehr als 300.000 Jahre lang ihre Heimat genannt hatten. In ihrer Studie von 2014 fanden Vernot und Akey mehrere Sequenzen neandertalischen Ursprungs, die in mehr als der Hälfte der untersuchten Genome lebender Menschen vorhanden waren. Zu den Regionen, die hohe Häufigkeiten von Neandertaler-Sequenzen enthielten, gehörten Gene, die Hinweise auf ihre funktionelle Wirkung liefern könnten. Basenpaarunterschiede zwischen Neandertaler- und menschlichen Varianten fallen selten in proteinkodierende Sequenzen, sondern eher in regulatorische Sequenzen, was darauf hindeutet, dass die archaischen Sequenzen die Genexpression beeinflussen. (Siehe „Denisovans in the Mix“ weiter unten.)
Eine Reihe von Segmenten beherbergt Gene, die sich auf die Hautbiologie beziehen, wie z.B. ein Transkriptionsfaktor, der die Entwicklung von epidermalen Zellen, den Keratinozyten, reguliert. Diese Varianten könnten Eigenschaften zugrunde liegen, die an die unterschiedlichen klimatischen Bedingungen und die geringere UV-Lichtexposition in nördlicheren Breitengraden angepasst waren. Reichs Gruppe fand in ähnlicher Weise Gene, die an der Hautbiologie beteiligt sind, angereichert mit Neandertaler-Abstammung – das heißt, dass mehr als nur ein paar Prozent der Menschen Neandertaler-DNA in diesen Teilen des Genoms tragen.
Noch hat niemand tatsächlich in der Kultur gezeigt, dass ein menschliches und ein Neandertaler-Allel eine unterschiedliche physiologische Funktion haben. Das wird spannend, wenn es jemand tut.
-Grayson Camp,
Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie Basel
Unklar war allerdings, welchen spezifischen Effekt die Neandertaler-Varianten auf den Phänotyp haben. Dafür benötigten die Forscher phänotypische Daten zu vielen verschiedenen Arten von Merkmalen, gepaart mit genetischen Informationen, für Tausende von Menschen. Der Evolutionsgenetiker Tony Capra von der Vanderbilt University hat Zugang zu einer solchen Ressource: dem Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) Network. Ungefähr zu der Zeit, als die wissenschaftliche Gemeinschaft begann, Neandertaler-DNA in den Genomen lebender Menschen zu kartieren, sammelten die eMERGE-Organisatoren elektronische Gesundheitsakten und damit verbundene genetische Daten von Zehntausenden von Patienten aus neun Gesundheitszentren in den USA. „
In Zusammenarbeit mit Akey und Vernot, die dabei halfen, Neandertaler-Varianten in den genetischen Daten der Datenbank zu identifizieren, suchte die Gruppe um Capra nach Zusammenhängen zwischen der archaischen DNA und mehr als 1.000 Phänotypen bei etwa 28.000 Menschen europäischer Abstammung. Sie berichteten 2016, dass Neandertaler-DNA an verschiedenen Stellen im Genom eine Reihe von Immun- und Autoimmunmerkmalen beeinflusst, und es gab eine gewisse Assoziation mit Fettleibigkeit und Mangelernährung, was auf mögliche metabolische Effekte hinweist. Die Forscher sahen auch eine Assoziation zwischen der Neandertaler-Abstammung und zwei Arten von nicht krebsartigen Hautwucherungen, die mit einer dysfunktionalen Keratinozyten-Biologie in Verbindung gebracht werden – was die Idee unterstützt, dass die Neandertaler-DNA zu einem bestimmten Zeitpunkt für ihre Auswirkungen auf die Haut selektiert wurde.4
„Das war verrückt für mich“, sagt Capra. „Was diese anderen Gruppen nur aufgrund des Musters des Auftretens vorhergesagt hatten – das Vorhandensein und Fehlen von Neandertaler-Abstammung um bestimmte Arten von Genen -, sahen wir tatsächlich in einer realen menschlichen Population, dass das Vorhandensein von Neandertaler-Abstammung die Eigenschaften beeinflusst, die mit diesen Arten von Hautzellen zusammenhängen.“ Unklar bleibt jedoch, welchen Nutzen die Neandertaler-Sequenzen für diese frühen Menschen hatten.
Zur gleichen Zeit verfolgten Kelso und ihr Postdoc Michael Dannemann einen ähnlichen Ansatz mit einer relativ neuen Datenbank, der UK Biobank (UKB), die Daten von rund einer halben Million britischer Freiwilliger enthält, die Fragebögen über sich selbst ausfüllten, sich medizinischen Untersuchungen unterzogen und Blutproben zur Genotypisierung abgaben. Die UKB wurde 2006 offiziell ins Leben gerufen und veröffentlichte 2015 ihre 500.000 Personen umfassende Ressource, und Kelso und Dannemann beschlossen zu sehen, welche Informationen sie extrahieren konnten. Praktischerweise enthalten die Genotypisierungsdaten speziell SNPs, die Varianten neandertalerischen Ursprungs identifizieren können, dank Reichs Gruppe, die den UKB-Architekten eine Liste mit 6.000 Neandertaler-Varianten zur Verfügung stellte.
Zu den vielen Verbindungen, die Kelso und Dannemann identifizierten, als sie die Daten von mehr als 112.000 Individuen in der UKB untersuchten, gehörte auch ein Zusammenhang zwischen bestimmten Neandertaler-Varianten und Aspekten der Hautbiologie.5 Insbesondere die archaischen Sequenzen, die sich über das BNC2-Gen erstrecken – ein Abschnitt des Genoms, den Vernot und Akey bei etwa 70 Prozent der Nicht-Afrikaner als Neandertaler-Ursprung identifiziert hatten – waren sehr deutlich mit der Hautfarbe verbunden. Menschen, die dort Neandertaler-DNA trugen, neigten zu blasser Haut, die brannte, anstatt braun zu werden, sagt Kelso. Und die Strecke, die BNC2 einschloss, war nur eine von vielen, fügt sie hinzu: Etwa 50 Prozent der Neandertaler-Varianten, die in ihrer Studie mit dem Phänotyp in Verbindung gebracht wurden, haben etwas mit der Haut- oder Haarfarbe zu tun.
Der Effekt, den die Neandertaler-DNA auf Aussehen und Funktion der Haut haben könnte, ist „faszinierend“, sagt Akey. „Etwas, an dem wir immer noch wirklich interessiert sind und an dem wir anfangen, experimentell zu arbeiten, ist: Können wir verstehen, was diese Gene tun und was dann vielleicht der selektive Druck war, der die Neandertaler-Version begünstigte?“
Siehe „Auswirkungen der Neandertaler-DNA auf den modernen Menschen“
Denisovaner im Mix
Neandertaler lebten in Eurasien als dominante Homininengruppe für Hunderttausende von Jahren und sind seit langem im Fokus der Wissenschaft. Doch vor weniger als einem Jahrzehnt entdeckten Forscher, dass es eine weitere Gruppe archaischer Homininen gab, die mit den Neandertalern und den Vorfahren des modernen Menschen koexistierte. Die DNA, die von einem einzelnen Fingerknochen und zwei Zähnen gesammelt wurde, schien weder vom Neandertaler noch vom Menschen zu sein, und die Wissenschaftler benannten eine neue Gruppe, die Denisovans, nach der sibirischen Höhle, in der die Überreste 2008 gefunden wurden.
Nachdem Forscher 2012 das gesamte hochwertige Genom der Denisovaner rekonstruiert hatten (Science, 338:222-26, 2012), wurde klar, dass sich die Denisovaner, genau wie die Neandertaler, während der Zeit, in der sie Eurasien mitbewohnten, mit modernen Menschen gekreuzt hatten, wobei Analysen nahelegten, dass die introgressierte DNA wahrscheinlich von mehreren Denisovaner-Populationen innerhalb der letzten 50.000 Jahre stammte, irgendwann nachdem es zu einer Vermischung zwischen Neandertalern und menschlichen Vorfahren kam (Cell, 173:P53-61.E9, 2018; Cell, 177:P1010-21.E32, 2019). Denisovanische DNA macht 4-6 Prozent der Genome von Menschen aus, die auf den Inseln von Melanesien, einer Unterregion Ozeaniens, beheimatet sind, und in geringerem Maße haben sie ihre genetischen Spuren in anderen pazifischen Inselpopulationen und einigen modernen Ostasiaten hinterlassen, während sie im genetischen Code der meisten anderen Menschen weitgehend fehlt. Wie bei der Neandertaler-Introgression bleibt die Frage zu beantworten: Welchen Effekt hatten diese Varianten auf unsere eigene Abstammungslinie – und erleben wir immer noch den genetischen Einfluss der Denisovaner?
Wie bei der Neandertaler-DNA haben Experten Regionen moderner menschlicher Genome identifiziert, die signifikant arm an Denisovaner-DNA sind, und sie sahen, dass diese „Wüsten“ dieselben waren, in denen Neandertaler-Sequenzen fehlten – ein Hinweis auf Selektion gegen schädliche Varianten (Science, 352:235-39, 2016). „Das ist so nah, wie man bei dieser Art von Arbeit an eine Replikation herankommen kann“, sagt der Evolutionsbiologe Joshua Akey von der Princeton University. In Bezug auf introgressierte Teile der Denisovan-DNA, die für den modernen Menschen von Vorteil gewesen sein könnten, haben die Forscher Verbindungen zu Toll-like-Rezeptoren und anderen Faktoren, die zur Immunfunktion beitragen, gefunden, ähnlich den Verbindungen, die bei Neandertaler-Varianten gefunden wurden.
Denisovan-DNA könnte auch einige einzigartige Vorteile für die alten Menschen geboten haben. Ein Forscherteam identifizierte Denisovan-Varianten in den Genomen von Grönland-Inuit, die Gene enthalten, die an der Entwicklung und Verteilung von Fettgewebe beteiligt sind, was vielleicht auf Vorteile bei Kältetoleranz und Stoffwechsel hinweist (Mol Biol Evol, 34:509-24, 2017). Und der vielleicht stärkste Hinweis auf eine vorteilhafte Denisovan-Introgression stammt aus einer Studie aus dem Jahr 2014, in der Forscher die archaischen Sequenzen mit einer Höhenanpassung bei Populationen in Verbindung brachten, die im tibetischen Hochland leben (Nature, 512:194-97, 2014). Die spezielle Variante, auf die sie sich konzentrierten, war so hoch selektiert, bemerkt Kelso, dass „fast jeder, der auf dem Hochplateau lebt, dieses Stück Denisovan-DNA trägt.“
Neandertaler-abgeleitete Immunität
Ein anderer Bereich der menschlichen Biologie, der eng mit Neandertaler-Varianten im Genom verbunden ist, ist das Immunsystem. Angesichts der Tatsache, dass die menschlichen Vorfahren auf ihrer Wanderung durch Eurasien einer ganzen Reihe verschiedener Krankheitserreger ausgesetzt waren – von denen einige direkt von den Neandertalern stammten – könnten die in das menschliche Genom eingebrachten Neandertaler-Sequenzen dazu beigetragen haben, diese Bedrohungen abzuwehren, denen die Neandertaler schon lange ausgesetzt waren.
„Virale und bakterielle Herausforderungen gehören zu den stärksten Selektionskräften da draußen“, sagt Kelso. Im Gegensatz zu Veränderungen anderer Umweltbedingungen wie Tageslichtmuster und UV-Belastung „können Krankheitserreger dich in einer Generation töten.“
Hinweise auf die Rolle archaischer DNA in der Immunfunktion tauchten bereits 2011 auf, sobald das Neandertaler-Genom für den Abgleich mit Sequenzen moderner Menschen zur Verfügung stand. Ein Team unter der Leitung von Forschern der Stanford University fand heraus, dass bestimmte menschliche Leukozyten-Antigen (HLA)-Allele, Schlüsselakteure bei der Erkennung von Krankheitserregern, Anzeichen für eine archaische Abstammung enthielten – vom Neandertaler, aber auch von einem anderen Hominin-Cousin, den Denisovanen.6 „Es ist eine coole Arbeit, die dazu beigetragen hat, dass viele Leute über die Auswirkungen der Introgression nachgedacht haben“, sagt Capra.
Sehr viele andere Studien haben seitdem die Verbindung zwischen archaischer DNA und der Immunfunktion gestärkt, indem sie über das HLA-System hinausgingen und zahlreiche andere Signalwege einschlossen.7 Zum Beispiel haben mehrere Labore Neandertaler-Varianten mit veränderten Expressionsniveaus von Genen in Verbindung gebracht, die für Toll-like-Rezeptoren (TLRs) kodieren, Schlüsselakteure der angeborenen Immunantwort. Im Jahr 2016 fanden Kelso, Dannemann und ein Kollege heraus, dass die Reaktion auf Krankheitserreger und die Anfälligkeit für die Entwicklung von Allergien mit Neandertaler-Sequenzen verbunden sind, die die TLR-Produktion beeinflussen.8
Viren scheinen besonders starke Treiber der Anpassung zu sein. Letztes Jahr fanden der Populationsgenetiker David Enard und Kollegen von der University of Arizona heraus, dass ein Drittel der Neandertaler-Varianten, die unter positiver Selektion standen, mit Genen verbunden waren, die für Proteine kodieren, die mit Viren interagieren.9
Virale und bakterielle Herausforderungen gehören zu den stärksten Selektionskräften, die es gibt. Krankheitserreger können einen in einer Generation töten.
-Janet Kelso, Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie
Forscher haben auch mehrere weniger einfach zu erklärende phänotypische Assoziationen mit der Introgression des Neandertalers identifiziert. In ihrer Analyse aus dem Jahr 2017 fanden Kelso und Dannemann zum Beispiel heraus, dass Neandertaler-Varianten mit dem Chronotyp assoziiert waren – ob Menschen sich als Frühaufsteher oder Nachteulen identifizieren – sowie mit der Anfälligkeit für Gefühle von Einsamkeit oder Isolation und geringer Begeisterung oder Interesse. Die Assoziationen mit stimmungsbezogenen Phänotypen stimmen mit dem überein, was die Gruppe um Capra im Jahr zuvor in ihrem Datensatz mit medizinischen Informationen gefunden hatte, der Neandertaler-Varianten mit Risiken für Depression und Sucht in Verbindung brachte. „Das waren Assoziationen, die ziemlich stark waren“, sagt Capra. „Und als wir uns die Gene ansahen, in die diese Regionen der Neandertaler-Abstammung fielen, machten sie in vielen Fällen Sinn, wenn man bedenkt, was wir bereits über diese Gene wissen.“
Warum diese Assoziationen bestehen, ist noch ein Rätsel. Kelso vermutet, dass Licht ein verbindender Faktor sein könnte, da sich sowohl die Tageslänge als auch die UV-Belastung verringerten, als sie in nördlichere Breiten zogen. Aber das ist nur eine Vermutung, betont sie.
„Es macht Spaß, darüber zu spekulieren, wie es vorteilhaft gewesen sein könnte, oder wie Varianten, die uns in der modernen Umgebung depressiv machen, vorteilhaft gewesen sein könnten“, sagt Capra. „Ich weiß nicht einmal genau, was Depression vor 40.000 Jahren bedeutete. Das ist sowohl die Herausforderung als auch der spaßige, provokative Teil an all dem.“
Eine Frage der Funktionalität
Selbst bei einfacheren Assoziationen, wie bei Hautmerkmalen oder Immunreaktionen, werden Schlussfolgerungen bisher aus Korrelationen zwischen Genotypen und Phänotypen gezogen. Während solche genetischen und statistischen Ansätze die Neandertaler-Introgression konzeptionell mit Phänotypen verknüpfen und Hinweise darauf geben können, warum solche Sequenzen in der Frühgeschichte des Menschen selektiert worden sein könnten, haben die Forscher noch keine In-vitro-Validierungsstudien veröffentlicht.
„Die Neandertaler-DNA auf molekularer Ebene im Labor genauer zu untersuchen, ist ziemlich schwierig“, sagt Dannemann. Neandertaler-Varianten kommen oft in Paketen, und die Verknüpfung zwischen den Varianten macht es schwierig, die Funktion jeder einzelnen zu identifizieren, erklärt er.
Diese Herausforderung hat die Forscher nicht davon abgehalten, es zu versuchen. Als Postdoc in Pääbos Labor in Deutschland stellte Camp zusammen mit Vernot, Kelso und Dannemann eine Handvoll Hirnorganoide aus induzierten pluripotenten Stammzelllinien moderner Europäer her, die sich in ihrer vom Neandertaler stammenden Genetik unterscheiden, und verfolgte die Einzelzell-Transkriptome, während die kultivierten Zellen reiften. Die ersten Daten deuten darauf hin, dass die Neandertaler-Varianten die Genexpression in der gleichen Weise beeinflussen, wie dies in früheren Arbeiten dokumentiert wurde, was das Modell validiert.
Siehe „Minibrains May Soon Include Neanderthal DNA“
Aber solche Forschungen befinden sich noch im Proof-of-Principle-Stadium, sagt Camp, der diese Arbeit in seinem eigenen Labor in der Schweiz fortsetzt. „Jetzt muss man nur noch den Durchsatz erhöhen. Man muss das für 100 oder 200 Individuen machen.“ Selbst dann, fügt er hinzu, werden die Schlussfolgerungen, die die Forscher ziehen können, begrenzt sein. „Ich bin ein bisschen vorsichtig und vielleicht pessimistisch, dass man wirklich Auswirkungen auf einige physiologische Ergebnisse identifizieren kann.“
Es gibt noch andere grundlegende Fragen, die sich als schwierig erweisen, über die Neandertaler-Introgression zu beantworten, sagt Akey, von der Anzahl der Hybridisierungsereignisse bis zur Zeitskala, über die diese Ereignisse stattfanden, und ob es eine geschlechtliche Verzerrung in den Mustern des Genflusses gab. „Es gibt all diese wichtigen Dinge, die wirklich schwer zu schätzen sind“, sagt er. „Ich denke, das Feld ist im Moment ziemlich festgefahren.“ Aber er ist zuversichtlich, dass, wenn mehr Genome von verschiedenen archaischen Hominin-Gruppen und von modernen Menschen online gehen, die Fähigkeit der Forscher, zu modellieren, wie all diese Gruppen sich miteinander gekreuzt haben, zunehmen wird. Ein zweites hochwertiges Neandertaler-Genom wurde 2017 veröffentlicht (Science, 358:655-58), und Forscher haben nun das Genom eines 40.000 Jahre alten Menschen, der nur wenige Generationen zurück einen Neandertaler-Vorfahren hatte. Letztes Jahr veröffentlichten Forscher die Sequenz eines Hybriden der ersten Generation aus Denisovaner und Neandertaler.
Siehe „Girl Had a Denisovan Dad and Neanderthal Mom“
Diese Daten werden wahrscheinlich einige Überraschungen liefern. Capra hat zum Beispiel Hinweise darauf gefunden, dass einige der Neandertaler-Segmente, die mit modernen Phänotypen korrelierten, diese nicht direkt beeinflussen. Seine Arbeit hat Fälle aufgedeckt, in denen die Korrelation durch Sequenzen angetrieben wurde, die im Genom nahe genug an Neandertaler-Varianten liegen, dass die beiden immer zusammen auftreten. Diese Sequenzen wurden vom gemeinsamen Vorfahren des Neandertalers und des modernen Menschen getragen, fehlten aber in der Gruppe der Menschen, die die moderne eurasische Bevölkerung begründeten. Diese Varianten, die von den Neandertalern beibehalten wurden, wurden dann während der Perioden der Kreuzung mit den Vorfahren der modernen Nicht-Afrikaner wieder eingeführt.10 „Diese genetischen Varianten existierten in der Moderne im Zusammenhang mit dem Neandertaler, aber sie waren nicht von den Neandertalern“, sagt Capra.
Akey ist auf eine weitere interessante Wendung gestoßen: Afrikaner haben tatsächlich Neandertaler-Vorfahren. Unveröffentlichte Arbeiten seiner Gruppe weisen auf die Möglichkeit hin, dass einige der alten modernen Menschen, die sich mit den Neandertalern gekreuzt haben, zurück nach Afrika gewandert sind, wo sie sich mit den modernen Menschen dort vermischt und Teile der Neandertaler-DNA geteilt haben. Wenn das stimmt, würde das bedeuten, dass Afrika nicht frei von dem genetischen Einfluss der Neandertaler ist, bemerkt Akey. „Neandertaler gibt es im Grunde überall auf der Welt.“
Alles über Regulierung
In ihren bahnbrechenden Studien von 2014 stellten die Gruppen von David Reich von der Harvard Medical School und Joshua Akey, damals an der University of Washington, fest, dass die Neandertaler-Varianten, die mit menschlichen Phänotypen korrelierten, nicht in kodierenden Regionen auftraten. Zwei Jahre später fand eine genomweite Analyse, die von Forschern in Frankreich veröffentlicht wurde, dass die Neandertaler-Abstammung in Bereichen angereichert war, die mit der Genregulation zusammenhängen (Cell, 167:643-56.e17, 2016). Die Implikation war, dass Sequenzen, die von Neandertalern stammen, dazu neigen, „weniger Einfluss durch Proteine und mehr Einfluss durch die Genexpression zu haben“, sagt Koautor Maxime Rotival, ein Genetiker am Pasteur-Institut in Paris.
Um diese Frage direkter zu stellen, wandte sich Akey an das Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project, das Genexpressionsdaten von etwa 50 Geweben für jedes von 10.000 Individuen katalogisiert hat. „Es ist eine wirklich feine Aufzeichnung der Genexpression“, sagt Akey. Sein damaliger Postdoc Rajiv McCoy, heute Assistenzprofessor an der Johns Hopkins University, entwickelte eine Methode, um die Expression von Boten-RNA auf Basis des exprimierten Allels – das vom Vater oder von der Mutter eines Individuums – zu bewerten, und die Forscher wendeten diesen Ansatz auf Personen in der GTEx-Datenbank an, die heterozygot für eine bestimmte Neandertalervariante waren. Durch den Vergleich der Expressionsniveaus, basierend auf dem exprimierten Allel, fanden die Forscher heraus, dass ein Viertel der Neandertaler-DNA-Abschnitte im menschlichen Genom die Regulierung der Gene in oder in der Nähe dieser Abschnitte beeinflusst (Cell, 168:P916-27.E12, 2017).
„Wir wissen schon lange, dass die Variation der Genexpression eine wichtige Quelle für die phänotypische Variation innerhalb von Populationen und die phänotypische Divergenz zwischen Arten ist“, sagt Akey. „Uns interessierte die Frage, ob Neandertaler-Sequenzen einen Beitrag zur Genexpressions-Variabilität leisten.“ Die Antwort war ein klares Ja.
Anfang des Jahres berechneten Rotival und zwei Kollegen das Verhältnis von Neandertaler- zu Nicht-Neandertaler-Varianten im gesamten Genom und verglichen diese Verhältnisse für proteinkodierende
Regionen und verschiedene regulatorische Sequenzen, insbesondere Enhancer, Promotoren und microRNA-Bindungsstellen. In Übereinstimmung mit früheren Ergebnissen fanden sie eine starke Abreicherung von Neandertaler-Varianten in kodierenden Teilen von Genen und eine leichte Anreicherung der archaischen Sequenzen in regulatorischen Regionen (Am J Hum Genet, doi:10.1016/j.ajhg.2019.04.016, 2019). „Was wir sehen, ist, dass in kodierenden Regionen das Verhältnis von archaischen zu nicht-archaischen Varianten viel kleiner ist als das Verhältnis außerhalb der kodierenden Regionen“, sagt Rotival.
„Das ist überhaupt keine Überraschung“, sagt Tony Capra von der Vanderbilt University, dessen Labor ähnliche Ergebnisse bei Menschen eurasischer Abstammung erbracht hat, „aber es ist wirklich schön, es sehr umfassend quantifiziert zu sehen.“
- R.E. Green et al, „A draft sequence of the Neandertal genome“, Science, 328:710-22, 2010.
- B. Vernot, J. Akey, „Resurrecting surviving Neandertal lineages from modern human genomes,“ Science, 343:1017-21, 2014.
- S. Sankararaman et al., „The genomic landscape of Neanderthal ancestry in present-day humans,“ Nature, 507:354-57, 2014.
- C.N. Simonti et al., „The phenotypic legacy of admixture between modern humans and Neandertals,“ Science, 351:737-41, 2016.
- M. Dannemann, J. Kelso, „The contribution of Neanderthals to phenotypic variation in modern humans,“ Am J Hum Genet, 101:P578-89, 2017.
- L. Abi-Rached et al. „The shaping of modern human immune systems by multiregional admixture with archaic humans“, Science, 334:89-94, 2011.
- H. Quach et al. „Genetic adaptation and Neandertal admixture shaped the immune system of human populations,“ Cell, 167:643-56.e17, 2016.
- M. Dannemann et al. „Introgression of Neandertal- and Denisovan-like haplotypes contributes to adaptive variation in human toll-like receptors,“ Am J Hum Genet, 98:P22-33, 2016.
- D. Enard und D.A. Petrov, „Evidence that RNA viruses drove adaptive introgression between Neanderthals and modern humans,“ Cell, 175:P360-71.E13, 2018.
- D.C. Rinker et al, „Neanderthal introgression reintroduced functional alleles lost in the human out of Africa bottleneck,“ bioRxiv, doi:10.1101/533257, 2019.
Jef Akst ist leitender Redakteur von The Scientist. Schreiben Sie ihr eine E-Mail an [email protected].
Klarstellung (26. September): Dieser Artikel wurde aktualisiert, um Erwähnungen von „nicht-afrikanischer“ Abstammung oder Vorfahren in „eurasisch“ zu ändern, um Verwirrung zu vermeiden. Alle modernen Menschen haben Vorfahren in Afrika. The Scientist bedauert jede Verwechslung.