DISKUSSION
Die Behandlung von Patienten mit NMIBC umfasst eine Reihe verschiedener Verfahren und Interventionen. Gerätegestützte intravesikale Chemotherapieschemata scheinen gegenüber passiven Diffusionsschemata eine bessere Wirksamkeit zu zeigen. Studien, in denen EMDA und C-HT mit der konventionellen Behandlung verglichen wurden, haben vielversprechende Ergebnisse geliefert, die das Potenzial zur Verbesserung der intravesikalen Therapie bei Patienten mit NMIBC zeigen.10
Zystoskopie und Urinzytologie, die am Ende der Zystoskopie gesammelt wurden, wurden am Ende jedes Behandlungszyklus durchgeführt. Dies sind die gebräuchlichsten Methoden zur Bewertung der Therapieergebnisse.
Für die Befundung der Urinzytologie verwendeten wir das TPS und in Übereinstimmung mit diesem System wurde eine zytologische Diagnose auf der Grundlage der folgenden 4 Kategorien gestellt: 1) NHGUC; 2) AUC; 3) SHGUC; und 4) positiv für HGCU. Auf zytologischer Ebene wurden die folgenden 4 Kriterien berücksichtigt: 1) erhöhtes N/C-Verhältnis; 2) nukleäre Hyperchromasie; 3) unregelmäßige Kernmembran (chromatinischer Randsaum oder Kernrand); und 4) unregelmäßiges Chromatin (grob oder verklumpt). Die Diagnose AUC war nicht-superfiziellen und nicht-degenerierten Urothelzellen mit einem erhöhten N/C-Verhältnis (>0,5) und dem Vorhandensein von nur 1 der folgenden Merkmale vorbehalten: nukleäre Hyperchromasie, irreguläre Kernmembranen und irreguläres grob verklumptes Chromatin.
Für die Diagnose SHGUC sind 2 Hauptkriterien wie eine Erhöhung des N/C-Verhältnisses (mindestens 0,5-0,7) und eine mäßige bis schwere Hyperchromasie in nicht-superfiziellen und nicht-degenerierten Urothelzellen sowie mindestens 1 der zytologischen Merkmale wie unregelmäßiges verklumptes Chromatin oder ausgeprägte unregelmäßige Kernmembranen erforderlich. Auch quantitative Kriterien waren erforderlich, und die Diagnose SHGUC wurde auf Fälle mit wenigen stark abnormen Zellen beschränkt (in der Regel < 10).11 In der SHGUC-Kategorie müssen die zytologischen Merkmale in nicht degenerierten Urothelzellen bewertet werden. Tatsächlich erscheinen die Kerne mit Zelldegeneration hyperchromatisch und „aufgebläht“; das Zytoplasma kann unvollständig sein, was zu einem fälschlich erhöhten N/C-Verhältnis führt, und die Kernmembran kann durch Austrocknung unregelmäßig erscheinen.
In solchen Fällen wurden häufig zahlreiche degenerierte Urothelzellen beobachtet, und die zelluläre Degeneration kann in Form von unvollständigem Zytoplasma, schlecht erhaltenen Chromatindetails oder diskontinuierlichen Kernmembranen auftreten.12
Die in der aktuellen Studie untersuchten Urinproben wurden während der Zystoskopie gesammelt, und bei dieser Art von Proben fehlt im Vergleich zu entleerten Urinproben die Kontamination durch Nicht-Urothelzellen, und die Möglichkeit einer Degeneration aufgrund einer Verzögerung im Fixierungsprozess ist geringer. Daher können wir die Hypothese aufstellen, dass die Degeneration, die in den Urothelzellen in den Proben der aktuellen Studie festgestellt wurde, hauptsächlich durch EMDA/MMC oder C-HT/MMC verursacht wurde.
Bei der Betrachtung der Patienten, die mit EMDA oder C-HT behandelt wurden und bei denen die zytologische Diagnose AUC gestellt wurde, stellten wir fest, dass der Prozentsatz der histologischen HGUC oder CIS in den nachfolgenden Biopsien 67% bzw. 64% betrug. Diese Prozentsätze waren höher als die in früheren Studien berichteten Werte bezüglich der Vorhersagefähigkeit von AUC für eine nachfolgende histologische Diagnose von HGUC oder CIS. Es wurde gezeigt, dass das Risiko, nach einer AUC-Diagnose ein bioptisch nachgewiesenes HGUC oder CIS zu entdecken, zwischen 8,3% und 37,5% liegt. Tatsächlich hat die Nachuntersuchung von Patienten mit einer AUC-Diagnose ein breites Spektrum an „gutartigen“ Erkrankungen wie Urolithiasis, Zystitis, gutartige Prostatahypertrophie, Nierenerkrankungen, intravesikale Chemotherapie oder BCG-Immuntherapie gezeigt.11, 13-18 In einer aktuellen Studie haben Hassan et al. gezeigt, dass die Vorhersagewerte für die Kategorien AUC, SHGUC und HGUC des TPS 53 %, 83 % bzw. 100 % betragen.19
In der AUC-Gruppe der mit EMDA und C-HT behandelten Patienten haben wir die Fälle mit der Diagnose SHGUC, die auf der Basis von degenerierten Urothelzellen gestellt wurde, herausgefiltert und festgestellt, dass in dieser Gruppe das Risiko für ein histologisches HGUC oder CIS 92,3 % bei den mit EMDA/MMC behandelten Patienten und 93,3 % bei den Patienten nach C-HT erreichte. Bei den übrigen AUC-Fällen lag das Risiko für eine histologische Malignität bei 25 % bzw. 20 %, was dem Malignitätsrisiko für die AUC-Kategorie des TPS sehr ähnlich ist.
Daher können wir die Hypothese aufstellen, dass das ungewöhnliche Risiko, HGUC oder CIS zum Zeitpunkt der Biopsie nach einer zytologischen Diagnose von AUC bei den mit EMDA oder C-HT behandelten Patienten in der aktuellen Studie zu entdecken, durch die Überlegung erklärt werden könnte, dass diese AUC-Gruppe Fälle mit zytologischen Malignitätsmerkmalen enthielt, die nur an wenigen „degenerierten Urothelzellen“ beobachtet wurden; bei solchen Patienten kann laut TPS keine Diagnose von SHGUC gestellt werden.
Bei Betrachtung der SHGUC-Kategorie einschließlich der Fälle, bei denen die Diagnose SHGUC auf degenerierten Zellen gestellt wurde, stellte sich heraus, dass diese Gruppe von Patienten, sowohl die mit EMDA/MMC behandelten als auch die mit C-HT/MMC behandelten, besser abschnitten als die Gruppe der Patienten mit SHGUC ohne Fälle mit zellulärer Degeneration, ein Befund, der mit dem anschließenden bioptisch nachgewiesenen HGUC oder CIS korrelierte (P = .0269 bzw. P = .0049) (Tabellen 1 und 2).
Die Daten der aktuellen Studie scheinen darauf hinzudeuten, dass wenige und isolierte urotheliale degenerierte Zellen mit unvollständigem Zytoplasma, hyperchromatischen Kernen, unregelmäßigem verklumptem Chromatin oder unregelmäßigen Kernmembranen als neoplastische Zellen angesehen werden können und die Diagnose SHGUC gestellt werden kann.
Die Hypothese, dass die zytologischen Merkmale, die die SHGUC-Kategorie definieren, auch auf degenerierte Urothelzellen angewendet werden können und dass die zelluläre Degeneration kein Ausschlusskriterium für die SHGUC-Kategorie bereits beim TPS darstellen sollte, wurde durch eine aktuelle Studie von Deshpande und McKee über die Auswirkungen des TPS auf die Diagnose von HGUC unterstützt.20 In diesem Artikel zeigten die Autoren, dass eine zytologische Diagnose von SHGUC, selbst in den Fällen mit zellulärer Degeneration, die Leistung des TPS zu verbessern scheint, indem sie die Anzahl der Fälle, die der AUC-Kategorie zugeordnet werden, verringert und die Vorhersagegenauigkeit für eine nachfolgende histologische Diagnose von HGUC verbessert.20
Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass das N/C-Verhältnis, das eines der wichtigsten zytologischen Kriterien in der TPS ist und bei degenerierten Urothelzellen stark beeinträchtigt ist, auch bei gut erhaltenen Urothelzellen unvollkommen war, was eine geringe Interobserver-Reproduzierbarkeit und zahlreiche Einschränkungen zeigt.21
Cowan et al. zeigten, dass in einem neoplastischen Präparat ein breites Spektrum an zytomorphologischen Veränderungen existiert und manchmal nur wenige Zellen alle TPS-Kriterien für eine Diagnose von HGUC erfüllen. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass in Proben mit der zytologischen Diagnose HGUC zahlreiche neoplastische Zellen degeneriert waren. Bei der Analyse der degenerativen Veränderungen beschrieben die Autoren Urothelzellen mit hyperchromatischen Kernen, extrem unregelmäßigen Kerngrenzen und kondensiertem Chromatin an den Kernrändern oder Zellen mit einer Veränderung des N/C-Verhältnisses als Folge von unvollständigem Zytoplasma, gut erhaltenen großen hyperchromatischen Kernen und unregelmäßigen Kernmembranen. Nach den TPS-Kriterien sollten degenerierte Zellen ignoriert werden. Die Autoren kamen jedoch zu dem Schluss, dass Hyperchromasie in Riesenzellen mit degenerativen Veränderungen stark auf Malignität hindeutet und daher eine genauere Untersuchung der Probe rechtfertigt.22
Die Ergebnisse der aktuellen Studie legen nahe, dass die Diagnose SHGUC an Urinproben gestellt werden kann, die während der Zystoskopie bei Patienten gesammelt wurden, die mit EMDA oder C-HT behandelt wurden, selbst an den degenerierten Urothelzellen, wenn man bedenkt, dass die zelluläre Degeneration eine „physiologische“ Folge der Behandlung sein könnte, die entweder normale oder neoplastische Zellen betrifft. In solchen Fällen könnten weitere Studien mit ergänzenden Testmethoden einschließlich Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung klären, welche zytologischen Merkmale auf Malignität in degenerierten Urothelzellen hinweisen.