Der wachsende Bedarf an einer evangelisch-christlichen Institution in der Gegend von St. Louis veranlasste 1957 die Eröffnung eines Erweiterungscampus des Hannibal-LaGrange College in der Tower Grove Baptist Church. Achtundsechzig Studenten waren im Gründungsjahr eingeschrieben.
Der Unterricht für das Erweiterungszentrum, das auch als St. Louis Baptist College bekannt war, fand im Gebäude der Tower Grove Baptist Church statt. 1964 wurde das Missouri Baptist College als evangelisch-christliches, vierjähriges Liberal Arts College gechartert. Unter der Schirmherrschaft des Hannibal-LaGrange College und unter der Leitung seines Präsidenten, Dr. L.A. Foster, wurden Bibelkurse für Pastoren und Laien angeboten. Während des zweiten Semesters wurden mehrere geisteswissenschaftliche Kurse beantragt und angeboten. Der Einfluss der Studenten, zusammen mit der organisatorischen Arbeit von St. Louis Baptistenführern, Pastoren und Laien, beeinflusste die Satzung der MBU. Die erste Sitzung des Kuratoriums für das Missouri Baptist College wurde im Januar 1964 abgehalten. Dr. Frank Kellogg diente als erster Vorsitzender des Kuratoriums und später als zweiter Präsident.
Im Juli 1964 erwarben die Verantwortlichen das Gelände des MBU-Hauptcampus, ein städtisches Grundstück in der Nähe der Interstate 270 und der U.S. Route 40 in West Saint Louis County. Im September 1968 begannen 186 Studenten mit dem Unterricht, wodurch sich die Größe der Institution in nur etwas mehr als einem Jahrzehnt mehr als verdreifachte. Im Mai 1973 schloss das Missouri Baptist College seine erste Klasse von neunundzwanzig Studenten mit dem Bachelor of Arts ab.
Im Jahr 1980 begann das Missouri Baptist College mit der Fertigstellung der Pillsbury-Huff Residence Halls ein neues Kapitel seines Lebens und wandelte sich von einem Pendlercampus zu einer Wohneinrichtung. Im Herbst 1986 begann das MBC, Kurse in den Bezirken Jefferson und Franklin anzubieten.
Dr. R. Alton Lacey übernahm 1995 als sechster Präsident die Leitung der Missouri Baptist University. Unter seiner Führung verdoppelte sich die Zahl der Studierenden an der MBU, die Universität führte Graduierten- und Postgraduierten-Programme sowie neue Studienabschlüsse ein, und die MBU führte eine erfolgreiche 10-Millionen-Dollar-Kampagne durch, das größte Entwicklungsprojekt in der Geschichte der MBU.
Im April 2000 erhielt die Hochschule die Genehmigung, den Master of Science in Education anzubieten. Heute umfasst das MBU-Absolventenprogramm einen Master of Business Administration und einen Master of Arts in Christian Ministry sowie ein erweitertes Angebot des ursprünglichen Absolventenprogramms, des Master of Science in Education.
Im Frühjahr 2002 schloss der Campus die Spirit of Excellence-Kampagne mit der Einweihung der neuen 10 Millionen Dollar teuren Pillsbury Chapel und des Dale Williams Fine Arts Center ab. Das Gebäude, das mehr als 5.400 m2 umfasst, dient als Gastgeber für musikalische, religiöse, geschäftliche, pädagogische und kommunale Veranstaltungen. Die Spirit of Excellence-Kampagne führte auch zur Renovierung der Thomas and Virginia Field Academic Hall, einer viel größeren Cafeteria und Buchhandlung, einer neuen Studentenlounge, einem verbesserten Computerlabor und zahlreichen Büros und Klassenzimmern. Ebenfalls im Jahr 2002 wurde das Missouri Baptist College zur Missouri Baptist University. Im Herbst 2005 erreichte die MBU mit 4.460 Studenten ein Allzeithoch. Bei der vierunddreißigsten Abschlussfeier verlieh die MBU 579 akademische Grade, ein weiterer MBU-Rekord. Im Sommer 2007 wurde die Jung-Kellogg-Bibliothek der MBU renoviert und ein neues Kaffeehaus eingerichtet. Im Herbstsemester 2009 begann die Universität mit ihrem ersten Promotionsprogramm, einem Doctorate of Education.
Im Jahr 2017 gab Dr. R. Alton Lacey nach 23 Jahren als MBU-Präsident seinen Rücktritt bekannt. Im Herbst 2017 wurde Dr. Keith L. Ross als siebter Präsident der MBU ernannt. Lacey übernahm die Rolle als Kanzler im Januar 2018.
Im Sommer 2019 wurden die Bibliothek renoviert und das Fußballfeld erweitert. Die Bibliothek wurde nun in einen Learning-Commons-Raum umgewandelt. Im Jahr 2019 kam die Missouri Baptist University nach einem 17-jährigen Rechtsstreit wieder unter die Zuständigkeit des Missouri Baptist Convention Board of Trustees.