Insulin
Die Entdeckung des Insulins im Jahr 1922 bedeutete einen großen Durchbruch in der Medizin und der Therapie von Patienten mit Diabetes. Lange vor der Entdeckung des Insulins gab es die Hypothese, dass die Bauchspeicheldrüse eine Substanz absondert, die den Kohlenhydratstoffwechsel steuert (5). Jahrelang waren Versuche, Pankreasextrakte zur Senkung des Blutzuckerspiegels herzustellen, aufgrund von Verunreinigungen und Toxizitäten erfolglos (6). Frederick Banting, ein orthopädischer Chirurg, hatte die Idee, Extrakte aus den Pankreasinseln zu isolieren, indem er den Pankreasgang von Hunden ligierte, sie am Leben hielt, bis die Azini degenerierten und die Inseln für die Isolierung übrig blieben. Er wandte sich an John Macleod, Professor für Physiologie und Abteilungsleiter an der Universität von Toronto, wegen eines Laborraums. Macleod gewährte ihm Laborraum, zehn Hunde für seine Experimente, einen studentischen Forschungsassistenten (Charles Best) und sorgte für Aufsicht und Anleitung. Die Experimente begannen am 17. Mai 1921, und bis September zeigten sie, dass der depankreatisierte Hund Diabetes entwickelte und dass die intravenöse Injektion mit ihrem Pankreasextrakt, den sie Isletin nannten, den Blutzucker senkte. Ende 1921 schloss sich der Biochemiker J.B. Collip der Gruppe an und half, das Isletin für den menschlichen Gebrauch zu reinigen. Die erste Injektion des Pankreasextrakts an einen 14-jährigen Jungen durch Banting und Best am 11. Januar 1922 verursachte einen sterilen Abszess, hatte keinen Einfluss auf die Ketose und führte zu einer leichten Senkung des Blutzuckerspiegels. Nachfolgende Injektionen des gereinigten Extrakts durch Collip hatten im selben Jahr vielversprechende Ergebnisse. Blutzucker und Glukosurie sanken, und die Ketonurie verschwand. Rosenfeld berichtete über ermutigende Ergebnisse bei sechs weiteren Patienten (6). Einige Monate später, 1923, erhielten Banting, Best und Macleod den Nobelpreis.
Eli Lilly begann mit der Herstellung von Insulin aus tierischem Pankreas, konnte aber den Bedarf nicht decken, und die Potenz schwankte um bis zu 25 % pro Charge (6). Die Entwicklung einer isoelektrischen Fällungsmethode führte zu einem reineren und wirksameren tierischen Insulin, wodurch die Schwankung zwischen den Chargen auf 10 % sank (6).
Im Jahr 1923 traf sich August Krogh von der Universität Kopenhagen mit Banting und Macleod, um mehr über Insulin zu erfahren, da seine Frau an Diabetes mellitus erkrankt war. Er erhielt von der Universität Toronto die Genehmigung, Insulin nach Skandinavien zu bringen. Eine gemeinnützige Einrichtung, das Nordisk Insulin Laboratory, begann mit der Insulinproduktion (6).
Da das Insulinpräparat mehrere Injektionen pro Tag erforderte, arbeiteten die Forscher daran, Wege zu finden, die Wirkungsdauer zu verlängern. In den 1930er Jahren verlängerte der dänische Chemiker H.C. Hagedorn die Wirkung von Insulin durch Zugabe von Protamin (5). In Toronto verlängerten Scott und Fisher die Wirkung von Insulin weiter, indem sie Zink hinzufügten (5). Diese Entdeckungen führten dazu, dass länger wirkende tierische Insuline auf den Markt kamen. Protamin-Zink-Insulin hielt 24-36 Stunden an. Isophan-neutrales Protamin Hagedorn dauerte 24 Stunden und konnte mit regulärem Insulin gemischt werden. Die Pharmakokinetik und Wirkung von amorphem Lente-Insulin (Semilente, Lente und Ultralente) hing vom Zinkanteil ab. 1978 wurde das erste rekombinante DNA-Humaninsulin von David Goeddel und seinen Kollegen (von Genentech) hergestellt, indem die in Escherichia coli exprimierten Insulin A- und B-Ketten verwendet und kombiniert wurden. Daraufhin unterzeichneten Genentech und Lilly eine Vereinbarung zur Vermarktung von rDNA-Insulin. 1982 wurden die ersten Insuline mit rDNA-Technologie, Humulin® R (rapid) und N (NPH, intermediär wirkend), auf den Markt gebracht.
Als Patienten mit Diabetes begannen, länger zu leben, wurden chronische Komplikationen des Diabetes immer häufiger. 1993 zeigte der Diabetes Control and Complications Trial zum ersten Mal zweifelsfrei den linearen Zusammenhang zwischen dem Grad der glykämischen Kontrolle und den Komplikationen (8). Um die Inzidenz von Hypoglykämien zu reduzieren, die der wichtigste limitierende Faktor für eine intensive glykämische Kontrolle sind, wurde nach physiologischen Insulinen gesucht, die die basale und prandiale Insulinsekretion nachahmen. Die Modifikation des Ortes der Aminosäuren im Insulin veränderte die Pharmakokinetik und führte zu einer schnelleren Absorption, einem früheren Wirkungsgipfel und einer kürzeren Wirkdauer (9). Lispro war das erste kurzwirksame Insulinanalogon, das 1996 zugelassen wurde (10), gefolgt von Aspart im Jahr 2000 (11) und Glulisin im Jahr 2004 (12). Derzeit sind zwei Basalinsulinanaloga auf dem Markt, Glargin, zugelassen im Jahr 2000 (13) und Detemir, zugelassen im Jahr 2005 (14). Glargin hat Glycin anstelle von Asparagin an Position A21, zwei zusätzliche Argininmoleküle an Position B30 und einen pH-Wert von 4,0. Es bildet an der Injektionsstelle Mikropräzipitate, was zu einer verlängerten Resorption mit geringer Spitzenaktivität führt (9, 15). Insulin detemir hat eine 14-Kohlenstoff-Fettsäurekette, die an Lysin an Position B29 gebunden ist, was seine Absorption verlangsamt (16).
Um eine alternative Verabreichungsmethode für Insulin zu haben, wurde exubera, das erste inhalative Insulin, von Sanofi-Aventis und Pfizer entwickelt und 2006 von Pzifer vermarktet (17). Das Inhalationsgerät war sperrig in der Anwendung. Es brachte keinen zusätzlichen physiologischen Nutzen gegenüber den schnell und kurz wirkenden Insulinanaloga (18). Es wurde nach zwei Jahren wieder vom Markt genommen, da es keine Akzeptanz bei Patienten und Anbietern fand (17, 19).