Review
Knochenkrebsschmerz ist ein chronischer Schmerz mit komplizierter Pathogenese. Verschiedene Studien haben im Laufe der Jahre gezeigt, dass Knochenkrebsschmerzen auf Substanzen zurückzuführen sein können, die von Tumorzellen und Entzündungszellen produziert werden, sowie auf eine anhaltende Aktivierung von Osteoklasten und auf Nervenkompression und -verletzungen, die durch Tumorwachstum und -invasion in angrenzendes Gewebe verursacht werden. Sie kann auch durch lokale Belastungen verursacht werden, die durch die zunehmende Tumorgröße entstehen.
Klinische Analysen des Knochenstoffwechsels bei Patienten mit Knochenmetastasen zeigten, dass die tumorbedingte Knochendestruktion (Osteolyse) eng mit dem Auftreten von Krebsschmerzen verbunden ist. Die osteoklastische Aktivität steht unter dem Einfluss des Tumor-Nekrose-Faktors alpha (TNF alpha) und anderer Zytokine, die von den Krebszellen sezerniert werden. Dann sezernieren knochenresorbierende Osteoklasten Protonen und saure Enzyme, die den Knochen auflösen. Diese saure Umgebung aktiviert die Nozizeptoren, was zu einer Schmerzwahrnehmung führt. Die Stärke des Schmerzes hängt von der Anzahl der neurochemischen Veränderungen an den Dorsalwurzelganglien im Rückenmark ab. Primäre sensorische Neuronen, die sich in den Spinalganglien befinden, können in zwei allgemeine Typen unterteilt werden: A-Fasern und C-Fasern, wobei die A-β-Fasern die nicht-noxische Stimulation leiten, während die A-δ-Fasern und die peptidergen C-Fasern sensorische Neuronen sind, die den Knochen mit verschiedenen Rezeptoren innervieren, um verschiedene Stimulationen zu spüren. Diese Rezeptoren sind Transient-Receptor-Potential-Vanilloid 1, Kälterezeptor (kälte- und mentholsensitiver Rezeptor), Transient-Receptor-Potential-Melastatin 8, mechanisch gesteuerter Ionenkanal P2X3-Rezeptor, Endothelin (ET)-Rezeptor und PG-Rezeptor. Die noxische Stimulation kann durch diese Rezeptoren in elektrochemische Signale umgewandelt werden, die an das zentrale Nervensystem (ZNS) weitergeleitet werden, wo der Schmerz tatsächlich als Empfindung wahrgenommen wird. Auch ein weiterer Neurotransmitter namens ET-1 steigt während der Knochenmetastasierung an.
Die durch Krebs induzierte Hyperalgesie beinhaltet eine zentrale und periphere Sensibilisierung . Bei kontinuierlicher peripherer Stimulation verändert sich die Empfindlichkeit der Ganglien und ihrer Neuronen, und die Schmerzschwelle sinkt, was zu Hyperalgesie führt. Für die zentrale Sensibilisierung erklärt der Mechanismus, dass neurochemische Veränderungen im Rückenmark eine Hypertrophie der Astrozyten und eine erhöhte Expression von Dynorphin und c-Fos verursachen, was die Schmerzschwelle senkt . Eine weitere Ursache für Knochenschmerzen bei Metastasen sind die pathologischen Faktoren, die der Schwächung der Knochen folgen.
Medizinisches Management von metastasierten Knochenschmerzen
Es umfasst verschiedene Modi mit einigen spezifizierenden Behandlungen je nach Art des primären Krebses.
Nicht-steroidale Antirheumatika
Nicht-steroidale Antirheumatika sind seit langem für die Behandlung von Schmerzkontrolle für alle Krankheiten im Einsatz. Sie haben auch eine entzündungshemmende Wirkung, die sie zu einem idealen Medikament für die Entzündung macht, die von bestimmten Krebsarten während einer ausgedehnten Gewebsinvasion und -zerstörung verursacht wird. Eine Meta-Analyse von 25 randomisierten, kontrollierten Studien zum Einsatz von NSAIDs bei Krebsschmerzen ergab, dass NSAIDs zwar krebsbedingte Schmerzen im Vergleich zu Placebo signifikant reduzierten, ihre Rolle bei der Behandlung von Knochenschmerzen aufgrund von Metastasen aber noch in der Diskussion ist . In jüngerer Zeit wurde ein Cochrane-Review für den Einsatz von NSAIDs bei Krebsschmerzen in 42 klinischen Studien durchgeführt. Sie wurden sowohl allein als auch in Kombination mit Opioiden getestet. In der Hauptsache fehlte der Beweis für die überlegene Wirksamkeit oder Sicherheit eines NSAIDs gegenüber dem anderen . Der grundlegende Mechanismus dieses Medikaments ist die Hemmung von Cyclooxygenase (COX)-Enzymen, die an der Produktion von Prostaglandinen beteiligt sind, die verschiedene Zellfunktionen einschließlich der Schmerzwahrnehmung regulieren. In Tumorzellen hat COX-2 eine erhöhte Aktivität. Daher würde eine Reduzierung der COX-Aktivität auch die Schmerzwahrnehmung hemmen. Zur Unterstützung dieser Vorstellung wurde eine akute Verabreichung von selektiven COX-2-Hemmern an Nagetiere mit krebsbedingten Knochenschmerzen durchgeführt, und das Experiment zeigte eine Abschwächung des (Schmerz-)Verhaltens, während eine chronische Behandlung auch die Tumorlast und die Osteoklastenzerstörung reduzierte und darüber hinaus eine deutliche Schmerzlinderung bewirkte. Der größte Nachteil ist, dass die Wirkung aufgrund der kurzen Wirkungsdauer und des Fehlens von Langzeiteffekten begrenzt ist.
Opioide
Die am zweithäufigsten verwendeten Medikamente sind Opioide. Sie gehören zu den wirksamsten und am häufigsten eingesetzten Medikamenten gegen Krebsschmerzen. Opioid-Medikamente erzeugen eine lang anhaltende analgetische Wirkung. Daher müssen mehr als 80 % der Krebspatienten Opioide verwenden, um die Schmerzen in irgendeinem Teil ihres Lebens zu verbessern oder zu kontrollieren. Die analgetische Wirkung von Opioiden hängt weitgehend von der Sättigung der μ-Rezeptoren ab und wird somit von der Art und Schwere der Schmerzen, der vorherigen Exposition gegenüber Opioiden und der individuellen Verteilung der Rezeptoren beeinflusst. Die wichtigsten Nebenwirkungen von Opioiden sind physiologische Abhängigkeit, Toleranz, Sucht, Sedierung, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen und Atemdepression, die die weitere Anwendung einschränken. Kliniker können die analgetische Wirkung von Opioiden durch die folgenden zwei Aspekte einstellen. Erstens ermöglicht eine individualisierte Behandlung auf der Grundlage von Pharmakogenomik-Studien des Krebstyps die bestmögliche analgetische Wirkung bei minimalen Nebenwirkungen. Zweitens: Studien zur Pharmakodynamik und Pharmakokinetik des Medikaments ermöglichen die beste Wirkung von Opioiden mit minimalen Dosierungen. Was die Nebenwirkungen betrifft, so werden verschiedene Medikamente zur Verringerung der Nebenwirkungen eingesetzt, z. B. Metoclopramid gegen Übelkeit, Laxantien gegen Verstopfung und Methylphenidat zur Sedierung. Ein großes Problem ist auch die Opioid-Sensibilisierung, die bei längerem Gebrauch zu einer Abnahme der Wirksamkeit des Medikaments führt. Es gibt einige Rezeptoren, die aktiv an ihrer Desensibilisierung beteiligt sind. Dies sind die N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren. Eine verlängerte Opioidtherapie kann zu einer scheinbaren Abnahme der analgetischen Wirksamkeit beitragen, unabhängig vom Fortschreiten der Schmerzen. Daher kann es in manchen Fällen sinnlos sein, zunehmende Schmerzen mit steigenden Dosen desselben Opioids zu behandeln.
Bisphosphonate
Das dritte am häufigsten eingesetzte Medikament ist das Bisphosphonat, das in der Regel zur Heilung der hyperkalzämischen Zustände im Körper eingesetzt wird. Diese Medikamente verbessern die saure Mikroumgebung des lokalen Tumorknochengewebes, was zu einer Verringerung der Knochenauflösung führt und somit die Aktivierung der säureempfindlichen Ionen reduziert und die Krebsschmerzen verringert . Die Bisphosphonat-Medikamente sollten als Behandlungsmedikamente in Betracht gezogen werden, wenn die analgetischen Medikamente und die Strahlentherapie bei der Behandlung von Knochenkrebsschmerzen nicht wirksam sind. Diese Medikamente sind sicher in der Anwendung, haben sich aber nicht als das effektivste Behandlungsmodell zur Linderung von Schmerzen bei Krebsmetastasen erwiesen.
Trizyklische Antidepressiva
Ein weiteres Medikament zur Behandlung von Knochenschmerzen bei Metastasen sind trizyklische Antidepressiva (TCA), die bei Krebspatienten aufgrund ihrer positiven Auswirkungen auf Stimmung und Schlaf eingesetzt werden. Die Wirksamkeit dieser Medikamente zur Behandlung von malignen Schmerzen ist begrenzt, aber ihr Einsatz bei der Behandlung von nicht-malignen Schmerzen ist gut untersucht und bewiesen. Verschiedene klinische Studien und Ärzte haben über ihre Wirksamkeit zur Veränderung der Schmerzwahrnehmung und zur Verringerung depressiver Symptome bei Krebspatienten berichtet. So kann ihr Einsatz gerechtfertigt sein, da sie eine antidepressive Wirkung haben, die bei fortgeschrittenen Krebspatienten hilft. Allerdings kann der Einsatz von TCA, insbesondere bei medizinisch kranken oder älteren Patienten, aufgrund der häufigen Nebenwirkungen, die denen von Opiaten ähneln, wie Schläfrigkeit, Verstopfung, Harnverhalt und Mundtrockenheit, sowie solch schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen wie orthostatische Hypotonie, Koma, Beeinträchtigung der Leberfunktion und Kardiotoxizität begrenzt sein. Einige wenige selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) wie Paroxetin, Citalopram und selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) wie Venlafaxin und Duloxetin haben sich jedoch als wirksam bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen erwiesen.
Kortikosteroide
Kortikosteroide, die zu einer weiteren großen Gruppe von Medikamenten gehören, werden häufig als adjuvante Therapie bei krebsbedingten Schmerzsyndromen eingesetzt. Dazu gehören Knochenschmerzen, neuropathische Schmerzen durch Infiltration oder metastatische Kompression neuraler Strukturen, Kopfschmerzen durch erhöhten intrakraniellen Druck, Arthralgien, Schmerzen durch anhaltende Entzündungen und den Druck auf umliegende Strukturen sowie Schmerzen durch Obstruktion eines Hohlveneums oder Distention einer Organkapsel . Es sollte jedoch immer beachtet werden, dass Kortikosteroide bei längerer Anwendung erhebliche unerwünschte Wirkungen wie Immunsuppression, Bluthochdruck, Hyperglykämie, Magengeschwüre und Psychosen hervorrufen können; bei Krebspatienten zeigt die Nutzen-Risiko-Analyse jedoch Vorteile, die die Risiken bei der Anwendung von Steroiden überwiegen, insbesondere bei einer Beteiligung des zentralen Nervensystems.
Wachstumsfaktoren und Signalmoleküle
Eine weitere Behandlungsmodalität sieht den Einsatz von Wachstumsfaktoren und Signalmolekülen vor, die für das Wachstum verantwortlich sind. Eines davon ist Osteoprotegerin, das ein negativer Regulator von knochenauflösenden Zellen ist. Es gehört zu der Klasse der TNF-Rezeptoren. Es hemmt die Knochenzerstörung, indem es den Rezeptor-Aktivator des Nuklearfaktor-Kappa-B-Liganden (RANKL) auf den Osteoklasten aktiviert und damit die Apoptose der Osteoklasten steigert. Diese Apoptose bewirkt eine Verringerung der Knochenschädigung und damit eine Schmerzreduktion. Dies hilft auch, die Zahl der pathologischen Frakturen und die damit verbundenen Schmerzen zu reduzieren.
Endothelin-1-Rezeptor-Antagonisten
Das Endothelin-1 (ET-1) ist ein Neurotransmitter, der von neuronalen Zellen, nicht-neuronalen Zellen und Tumorzellen sezerniert wird. Die Hyperalgesie bei Knochenmetastasen entsteht durch die Sensibilisierung der primären afferenten Nozizeptoren, die ET-1-Rezeptoren enthalten. Daher bewirken ET-1-Rezeptorantagonisten eine Linderung der Knochenschmerzen, indem sie die Wirkung nozizeptiver Reize an den Rezeptoren antagonisieren . Die Medikamente des ET-Systems, wie z. B. Atrasentan, wurden für die klinische Behandlung von Schmerzen untersucht, indem sie die Freisetzung von Beta-Endorphinen und die Aktivierung des Opioidpools bewirken. Diese Antagonisten haben auch eine indirekte Wirkung, indem sie eine Verringerung der Unterbrechung der zellulären Verbindungen bewirken und so die Metastasierung verhindern. Die ET-Rezeptor-Antagonisten könnten einen neuen Fortschritt in den Behandlungsmodalitäten für Knochenschmerzen bei fortgeschrittenen Karzinomen darstellen.
Radiotherapie
Die Strahlentherapie (RT) ist die effektivste Behandlungsmethode zur Linderung von Schmerzen bei Krebspatienten. Die Radiation Therapy Oncology Group berichtet, dass 80-90 % der Patienten, die eine RT für ossäre Metastasen erhalten, eine teilweise bis vollständige Schmerzlinderung innerhalb von 10-14 Tagen nach Beginn der RT erfahren. Drei Arten von Strahlentherapien werden für die Behandlung von Knochenmetastasen eingesetzt – die externe Strahlentherapie (EBRT), die Hemibody-Bestrahlung (HBI) und Radiopharmaka . Eine systematische Übersichtsarbeit zeigt, dass die EBRT, unabhängig davon, ob sie als einzelne oder mehrere Fraktionen verabreicht wird, bei 41 % der Patienten eine 50%ige Schmerzlinderung und bei 24 % der Patienten eine vollständige Schmerzlinderung nach einem Monat bewirkt. Auch eine prospektive Studie mit 91 Patienten mit schmerzhaften Knochenmetastasen, die mit einer medianen Gesamtdosis von 46 Gray (Gy) behandelt wurden, ergab, dass eine vollständige und teilweise Schmerzlinderung (≥50%) bei 49% bzw. 91% der Patienten erreicht wurde.
Es gibt keinen Unterschied im Grad der Schmerzlinderung in Abhängigkeit von den Fraktionen der RT. Dies belegt die systemische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse randomisierter kontrollierter klinischer Studien, die ergab, dass eine einfraktionierte RT mit 1 × 8 Gy ebenso wirksam zur Schmerzlinderung ist wie mehrfraktionierte Schemata wie 5 × 4 Gy in einer Woche oder 10 × 3 Gy in zwei Wochen . Obwohl die optimale Dosisfraktionierung für die Bestrahlung von metastasierten Knochenläsionen diskutiert wurde, kam eine Internetumfrage unter Strahlentherapeuten, an der Mitglieder der American Society for Radiology Oncology, der Canadian Association of Radiation Oncology und des Royal Australian and New Zealand College of Radiologists teilnahmen, zu dem Schluss, dass die am meisten akzeptierten Fraktionierungsschemata 8 Gy in einer einzigen Fraktion und 30 Gy in 10 Fraktionen sind .
Radioaktive Isotope von Phosphor (P)-32 und Strontium (Sr)-89 waren die ersten knochenspezifischen Radiopharmaka, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von schmerzhaften Knochenmetastasen zugelassen wurden, gefolgt von Samarium (Sm)-153, Rhenium (Re)-186 und Re-188 . Sr-89-Chlorid (Metastron™) und Sm-153-Lexidronam (Quadramet®) sind wirksam bei der Behandlung von ProstataCa-Zell-induzierten Knochenmetastasen, wobei 80 % der Patienten mit osteoblastischen Läsionen nach der Verabreichung von Strontium-89 eine Schmerzlinderung erreichen . Bei Patienten mit metastatischen Knochenschmerzen fand ein Cochrane-Review Belege für den Einsatz als Analgetikum mit einer Number Needed to Treat (NNT) von fünf bzw. vier für eine vollständige bzw. vollständige/teilweise Linderung . Überlebensvorteile wurden durch den Einsatz von Radium bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs gezeigt. In klinischen Studien der Phase II zeigte das α-emittierende Radioisotop Radium (Ra-223) signifikante Verbesserungen des Gesamtüberlebens. Außerdem wurde eine signifikante Verbesserung des Schmerzempfindens sowie der biochemischen Parameter beobachtet. Derzeit läuft jedoch eine randomisierte klinische Phase-III-Studie (ALSYMPCA) zur Analyse der analgetischen Wirksamkeit, des Überlebensvorteils sowie des Sicherheitsprofils von Ra-223 (50 kBq/kg i.v.) (NCT00699751).
Chirurgische Behandlung von metastasierten Knochenschmerzen
Eine chirurgische Behandlung von Knochenschmerzen aufgrund metastasierter Läsionen wird nur sehr selten als Option in Betracht gezogen. Dieser Trend ist nicht so populär, da verschiedene pharmakologische Medikamente im Laufe der Jahre Erfolge bei der Erreichung einer adäquaten Schmerzkontrolle erzielt haben. Unter ihnen sind langwirksame Opioide wirksam für das Schmerzmanagement. Patienten haben über Schmerzlinderung mit Oxycodon, Morphin und Fentanylpflastern berichtet. Nicht nur Medikamente, sondern auch Nervenblockaden, Neurolytika und Radiofrequenz-Ablationen erfreuen sich großer Beliebtheit für die Linderung dieser Schmerzen. Bisher wurden zwei Arten von chirurgischen Verfahren eingesetzt. Die eine ist die Neurodestruktion und die andere die Neuromodulation.
Neurodestruktion
Die Neurodestruktion bewirkt eine Schädigung und Unterbrechung der Schmerzbahnen, die das Signal durch das Rückenmark zum Gehirn leiten. Diese Unterbrechung kann auf jeder Ebene erfolgen, entweder am Nerv, der Nervenwurzel, den Nervenwurzelganglien, dem Rückenmark, dem Thalamus oder dem Hirnstamm oder in Kombination, wenn der Krankheitsprozess komplex ist. Die Höhe der Blockade hängt von der Schwere der Schmerzen ab. Dieses Verfahren wurde bei vielen Patienten erprobt, auch bei solchen mit Wirbelsäulenmetastasen, und es hat sich als wirksam erwiesen, mit lang anhaltenden Effekten. Verfahren wie die anteriore Dekompression und die Stabilisierung der Wirbelsäule haben sich als wirksam erwiesen, ohne dass es zu einer Progression der neurologischen Beeinträchtigung kam, so dass diese Verfahren weithin akzeptiert werden. Es gibt viele Verfahren, die für diesen Prozess verwendet werden, aber eines der häufigsten ist die spinale Kordotomie, die den spinothalamischen Trakt auf der Ebene des zervikalen oder thorakalen Rückenmarks unterbricht. Dies führt zum Verlust des Schmerzempfindens in der gegenüberliegenden Körperhälfte und damit zur Schmerzlinderung. Dieses Verfahren verursacht eine Unempfindlichkeit gegenüber der Schmerzwahrnehmung, die eine Neuropathie einer bestimmten Stelle imitiert, was die Grundlage für seine Komplikationen bildet. Es kann zu versehentlichen Verbrennungen, Geschwüren aufgrund der fehlenden Empfindungen, trockener beschädigter Haut und verschiedenen anderen führen. Deshalb ist die Mittellinienmyelotomie, die eine Form desselben Verfahrens ist, nur den Patienten vorbehalten, die viszerale beidseitige Schmerzen haben, die gegenüber anderen Behandlungsarten resistent sind. Bei der Mittellinienmyelotomie wird das zentrale Rückenmark unterbrochen, aber es handelt sich um einen unspezifischen Pfad für die Unterbrechung der Schmerzsignalübertragung. Die Thalamotomie ist ein weiteres Verfahren, das auf der Ebene der Kerne in den somatosensorischen Bereichen und den vorderen Bereichen des Thalamus durchgeführt wird. Diese Areale leiten den Schmerz weiter und werden daher bei malignen intraktablen Schmerzen eingesetzt. Die kontrastmittelgesteuerte (CT-gesteuerte) anteromediale Pulvinotomie und die zentromediane Thalamotomie werden bei diesem Verfahren zur Schmerzlinderung durchgeführt. Ein weiteres neurodestruktives Verfahren ist die Cingulotomie, bei der die Bahnen auf der Ebene des limbischen Systems unterbrochen werden, das auch die psychologischen Auswirkungen des Schmerzes und das mit dem Schmerz verbundene Gedächtnis moduliert. Sie ist jedoch Patienten mit resistenten Schmerzen vorbehalten, die auf palliative Medikamente nicht ansprechen, da die Patienten nach dem Eingriff neurokognitive Beeinträchtigungen erfahren. Es wurde auch ein Fallbericht veröffentlicht, der die Wirksamkeit dieses Verfahrens beschreibt und drei Patienten zitiert, die sich dieser Behandlung unterzogen haben.
Es gibt viele Vorteile der neurodestruktiven Verfahren. Die Verfahren sind mit der modernen Medizintechnik leicht durchführbar, bewirken eine sofortige Schmerzlinderung, eine Schmerzlinderung in resistenten Fällen und eine lang anhaltende Wirkung im Vergleich zu pharmakologischen Medikamenten. Allerdings sind diese Verfahren irreversibel, verursachen Taubheit, Schwäche, Parästhesien, neurokognitive Beeinträchtigungen und die Unfähigkeit, die Wirksamkeit der Behandlung in der Zukunft zu testen. Die Taubheit und Schwäche brauchen eine lange Zeit, um sich zu erholen, während der der Patient ein höheres Risiko für die Entwicklung anderer Komplikationen hat, insbesondere bei bilateralen Eingriffen. Außerdem gibt es bestimmte Einschränkungen der Verfahren. Sie sind kontraindiziert bei Koagulopathien (was bei den meisten viszeralen Krebserkrankungen aufgrund der Freisetzung von Substanzen, die hyperkoagulable Zustände des Körpers verursachen, häufig ist). Diese Verfahren sind besonders sinnvoll, wenn die Lebenserwartung zwei bis drei Monate beträgt, da ihre Wirkung drei bis vier Monate anhält. Diese Verfahren machen den Patienten später frei von jeglichem Medikamenteneinsatz zur Schmerzkontrolle und verringern so die Belastung durch unerwünschte Wirkungen der pharmakologischen Therapie. Injektionen von neurolytischen Substanzen am Ganglion sind ebenfalls eine effektive Behandlungsmethode zur Schmerzbekämpfung. Wir können chronische Unterleibsschmerzen, die mit Bauchspeicheldrüsenkrebs verbunden sind, durch einen Zöliakalplexus-Block (Injektion eines neurolytischen Mittels in der Nähe des Zöliakalplexus auf der Höhe von T-12) behandeln. Dieser Block hat sich als wirksam und sicher bei der Schmerzkontrolle erwiesen, indem er bei 70-90% der Patienten mit verschiedenen Arten von Unterleibskrebs für Schmerzfreiheit sorgte, wobei der mittlere Schmerz bei der Mehrheit der Patienten um 40% abnahm. Der Zöliakalplexus-Block verursacht orthostatische Hypotonie, lokale Schmerzen und Durchfall als häufigste Nebenwirkungen, die jedoch bei frühzeitiger Erkennung und angemessener konservativer Behandlung beherrscht werden können. In anderen Fällen kann auch ein hypogastrischer Plexusblock verwendet werden. Er wird bei viszeralen und pelvinen Schmerzen im Zusammenhang mit ausgedehnten gynäkologischen, kolorektalen oder urogenitalen Krebserkrankungen eingesetzt. Der hypogastrische Plexusblock wird jedoch nur selten verwendet, da er sich aufgrund des ausgedehnten Ausmaßes der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose in dieser Gruppe als weniger effektiv erweist als der zöliakale Plexusblock. Aber in Fällen von medizinisch nicht behandelbaren Beckenschmerzen kann ein hypogastrischer Block dennoch verwendet werden, und es wurden bisher keine ernsthaften Komplikationen berichtet. Lokale Nervenblockaden oder Neurolysen mit Phenol oder Alkohol können ebenfalls zur Behandlung von lokalisierten Schmerzen eingesetzt werden, und die Kyphoplastie kann bei schmerzhaften Wirbelkompressionsfrakturen bei Patienten mit metastasiertem Krebs eingesetzt werden.
Neuromodulation
Die elektrische Neuromodulation ist die zweite chirurgische Methode zur Schmerzbehandlung bei Patienten. Dieses Verfahren beinhaltet die elektrische Stimulation des peripheren Nervs oder der dorsalen Säule des Rückenmarks und des Gehirns. Die Rückenmarkstimulation befasst sich in erster Linie mit neuropathischen Schmerzen, wie z.B. bei Patienten mit Arachnoiditis, hat aber bei der Wahrnehmung von nozizeptiven Schmerzen keine große Rolle gespielt. Die Rückenmarkstimulation bewirkt eine 60-prozentige Reduktion der Schmerzstärke, was die Lebensqualität für drei Jahre oder länger verbessert hat, aber sie wird noch nicht als eine der ersten Behandlungsoptionen für hartnäckige Schmerzen angesehen.
Eine andere Art der Behandlung von Krebsschmerzen ist der Einsatz von Medikamenten, die intrathekal die Schmerzwahrnehmung reduzieren. Hierfür können verschiedene Medikamente eingesetzt werden, darunter Opioide, Ziconotid, Lokalanästhetika und Baclofen. Intrathekal verabreichte Opioide allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten wie Alpha-Agonisten oder Lokalanästhetika werden zur Linderung hartnäckiger Schmerzen eingesetzt. Diese Medikamente werden meist über eine selbstgesteuerte Pumpe verabreicht, die das Medikament je nach Bedarf und Schwere der Schmerzen mit einer bestimmten Rate in den intrathekalen Raum abgibt. Die intrathekale Verabreichung dieser Medikamente trägt dazu bei, die systemischen Nebenwirkungen der Medikamente zu reduzieren und ist daher bei Patienten mit Kontraindikationen für diese Medikamente aufgrund von Komorbiditäten weithin akzeptiert. Dies trägt auch zu einer erhöhten Liquorkonzentration des Medikaments bei, was die Empfindlichkeit des Medikaments erhöht und eine geringere Dosierung zur Schmerzlinderung erfordert.
Intrathekal verabreichte Medikamente führen zu einem umfassenden Management von Krebsschmerzen. Dies belegt eine multizentrische, randomisierte klinische Studie, die zeigte, dass Patienten mit refraktären Krebsschmerzen durch die Ergänzung der Standardtherapie mit einem implantierbaren intrathekalen Medikamentenverabreichungssystem effektiver behandelt werden. Die systemischen Nebenwirkungen wurden durch die Infusion mit der intrathekalen Pumpe um 50% reduziert. Die Patienten berichteten über geringere Müdigkeit, Sedierung und Verstopfung und zeigten auch eine verbesserte Überlebensrate nach sechs Monaten. Und schließlich hatten Patienten mit dem implantierten intrathekalen Medikamentenverabreichungssystem eine signifikante Verringerung von Müdigkeit und Bewusstseinsstörungen sowie eine verbesserte Überlebensrate nach sechs Monaten . Diese Pumpe wird in das subkutane Fettgewebe des Bauches implantiert und sorgt für eine kontinuierliche Infusion. Gängigere Pumpen verfügen heutzutage über programmierbare Geräte, die ein elektronisches Modul enthalten, das die Einstellung der Medikamenteninfusionsrate mittels Telemetrieprogrammierung ermöglicht. Alle Pumpen müssen in regelmäßigen Abständen nachgefüllt werden, was alle ein bis drei Monate in der Praxis oder Klinik durch einfaches Einstechen der Nadel in die Mitte des Reservoirs durch die Haut geschieht. Außerdem sind Clonidin und Bupivacain die am häufigsten verwendeten Nicht-Opioid-Medikamente für die intrathekale Verabreichung bei Krebspatienten. Sie werden beide in Kombination mit Morphin verwendet, um dessen analgetische Wirkung zu verstärken. Clonidin erzeugt Analgesie durch seine Wirkung auf Alpha-2-Rezeptoren an präsynaptischen primären Afferenzen und postsynaptischen Dorsalhornneuronen des Rückenmarks und bewirkt eine Verringerung der Freisetzung von Neurotransmittern aus C-Fasern (z. B. Substanz P) und damit eine Hemmung der präganglionären sympathischen Übertragung . Das Lokalanästhetikum Bupivacain kann seine analgetische Wirkung auch durch die Blockade spannungsempfindlicher Natriumkanäle erzielen. Dadurch wird die Erzeugung und Weiterleitung von Nervenimpulsen verhindert. Seine Verwendung ist jedoch aufgrund von Nebenwirkungen wie Neuropathie, Kardiotoxizität und Blasen- und Darminkontinenz eingeschränkt. Diese Nebenwirkungen können durch langsame Titration kontrolliert werden.
Der GABA-B-Agonist Baclofen kann bei Krebspatienten eingesetzt werden, die unter schwerer Spastik leiden. Wenn es intrathekal verabreicht wird, hemmt Baclofen sowohl monosynaptische als auch postsynaptische Reflexe auf der Ebene der Wirbelsäule und hilft, elektrische Signale wiederherzustellen, die eine Entspannung der Muskeln bewirken. Baclofen wird zur Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt, hat aber auch verschiedene Nebenwirkungen wie Sedierung, Hypotonie mit Schwäche und Harnverhalt. Ein plötzliches Absetzen der Therapie kann lebensbedrohlich sein, da eine schwere Rebound-Spastik auftritt, die zu hartnäckigen Schmerzen führt. Außerdem kommt es zu hohem Fieber, Verwirrtheit, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und Multiorganversagen.
Vor einigen Jahren stellte Elan Pharmaceuticals ein neues Analgetikum vor, Ziconotid, ein synthetisches, nicht-opioides Analgetikum zur Linderung von schweren und chronischen Schmerzen. Es erhielt 2004 die FDA-Zulassung nach mehreren Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien an Menschen und Tieren. Ziconotid bindet an spezifische spannungsempfindliche Kalziumkanäle vom N-Typ, die im Nervengewebe zu finden sind, und wirkt, indem es die Freisetzung nozizeptiver Neurochemikalien wie Substanz-P, Glutamat und Calcitonin-Gene-Related-Peptide im Rückenmark hemmt und so den Schmerz lindert. Obwohl es sich um ein sicheres Medikament handelt, da die Langzeitnebenwirkungen nicht bekannt sind und auch aufgrund schwerer Nebenwirkungen in der Anfangsphase des Therapiebeginns, gilt es für viele Patienten nicht als erste Wahl in der Schmerzbehandlung.
Die Einstellbarkeit und Reversibilität der intrathekalen Pumpen bieten einen zusätzlichen Vorteil für die Kontrolle der Infusionsrate und der Medikamentenzusammensetzung im Verlauf der Therapie. Außerdem ist diese Therapieform sehr gut testbar, da die Patienten Daten über den Grad der Schmerzlinderung und die Wirksamkeit der Behandlungsform liefern. Diese Behandlungsmethode bringt verschiedene Risiken und Nebenwirkungen mit sich, wie z. B. Infektionen an der Behandlungsstelle, erhöhte Kosten, Langzeitbehandlung und Gerätefehlfunktionen. Abgesehen von den unerwünschten Wirkungen gibt es nicht viele ernsthafte Komplikationen, die für die Implantation des intrathekalen Medikamentenverabreichungssystems selbst berichtet wurden. Einige der häufigsten Komplikationen sind Infektionen der Hirnhäute, Granulombildung an der Spitze des Subarachnoidalkatheters, Blutungen oder Hämatome an der Operationsstelle und Fehlfunktionen des Geräts. Diese Gerätefehlfunktionen sind reversibel und die restlichen Komplikationen sind behandelbar. Dies macht die Verwendung von intrathekalen Pumpen zu einer weithin akzeptierten Behandlungsmethode für Krebspatienten, die langfristig an hartnäckigen Schmerzen aufgrund von Knochenmetastasen leiden.