DISKUSSION
In dieser Studie wurde festgestellt, dass die CFR von Patienten ohne bekannte atherosklerotische Erkrankung, aber mit hohen IgE-Spiegeln aufgrund von atopischen oder unbekannten Ursachen signifikant niedriger war als bei Patienten mit normalen IgE-Spiegeln. Dieser Befund unterstützt die Hypothese bezüglich der Assoziation zwischen IgE und Atherosklerose.
Die Messung der CFR stellt einen zuverlässigen und reproduzierbaren Marker der koronaren mikrovaskulären Funktion dar, während die Karotis-IMT als allgemeines Maß für den Schweregrad der Atherosklerose dient. Die Daten, die einen Zusammenhang zwischen Koronararterienstenose und CFR zeigen, sind gewachsen . Nach diesen Studien wurde die CFR als sensitiver Marker für die Identifizierung von Patienten mit anatomischen Hochrisikokrankheiten durch Computertomographie-Angiographie betrachtet. Viele Studien haben gezeigt, dass selbst bei Patienten ohne obstruktive koronare Herzkrankheit (KHK) die CFR bei Personen mit vielen Erkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes, metabolischem Syndrom, Rauchen, Dyslipidämie, chronischer Nierenerkrankung und systemischer Entzündung im Vergleich zu gesunden Probanden reduziert ist (Die durchschnittliche CFR in diesen Studien beträgt 3,8.) . Diese und andere Studien deuten darauf hin, dass die koronare mikrovaskuläre Dysfunktion der flusslimitierenden atherosklerotischen Plaquebelastung der epikardialen Koronararterien bei Patienten mit Risikofaktoren vorausgeht. Eine CFR-Reduktion (<2,0), die mit kumulativen koronaren Risikofaktoren assoziiert ist, lag bei bis zu 50 % einer Kohorte von Patienten mit Verdacht auf KHK und ohne Anzeichen einer Ischämie vor. Neuere Studien, einschließlich großer retrospektiver Studien, zeigen durchweg, dass CFR ein signifikanter prognostischer Marker bei Patienten mit bekannter und vermuteter KHK ist. Niedrig-Risiko-Patienten, die durch eine erhaltene CFR (≥2,0) klassifiziert werden, sind mit einem geringen Risiko für kardialen Tod assoziiert (0,2% pro Jahr). Im Gegensatz dazu gelten Hochrisikopatienten, die nach sehr niedrigem CFR (CFR < 1,5) stratifiziert sind, als mit einem hohen Risiko für einen Herztod verbunden (11 % pro Jahr). Die IMT der gemeinsamen Karotisarterien ist ein allgemeines Maß für den Schweregrad der Atherosklerose, und eine erhöhte IMT ist mit einer generalisierten Atherosklerose verbunden. Eine Reihe von Studien hat den Zusammenhang zwischen der IMT der Karotis und dem Status der koronaren Atherosklerose gezeigt. Bei Patienten ohne klinische atherosklerotische Erkrankung wurden kardiovaskuläre Risikofaktoren mit einer beeinträchtigten flussvermittelten Dilatation, CFR und erhöhter IMT in Verbindung gebracht . In einer anderen Studie unterschieden sich die IMT-Werte der Patientengruppe jedoch nicht von denen der Kontrollpersonen.
Criqui et al. untersuchten zunächst den Zusammenhang zwischen Gesamt-IgE und kardiovaskulären Erkrankungen. Sie fanden heraus, dass der mittlere Gesamtserum-IgE-Spiegel bei Männern mit einer Vorgeschichte von akutem Myokardinfarkt (AMI) um das 1,2-fache erhöht war. Nachfolgende Studien, darunter sowohl große als auch kleine Serien, zeigten, dass verschiedene Untergruppen von ischämischen Herzerkrankungen, insbesondere bei Männern, durchweg mit hohen Serum-IgE-Spiegeln assoziiert waren . Dementsprechend wurde die Hypothese aufgestellt, dass IgE eine Rolle bei der Entstehung der koronaren Herzkrankheit spielen könnte. Auch wurde ein hoher IgE-Spiegel als möglicher Biomarker für ischämische Herzkrankheiten diskutiert. Ob ein erhöhter IgE-Spiegel die Ursache oder die Folge einer atherosklerotischen Herzerkrankung ist, ist noch umstritten, da es Daten gibt, die beide Seiten unterstützen. Szczeklik et al. untersuchten die Konzentration der Gesamt-IgEs im Serum bei 100 Patienten mit einem kürzlich erfolgten AMI. Die mittleren Gesamt-IgE-Werte stiegen nach der ischämischen Episode stetig an, erreichten am Tag 3 eine statistisch signifikante Schwankung und erreichten am Tag 7 ihren Höhepunkt. Die IgE-Konzentration sank am Tag 14 und kehrte nach 3 Wochen auf das Ausgangsniveau zurück. Korkmaz et al. untersuchten auch die Serum-IgE-Werte bei 156 Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Sie berichteten, dass die gesamten Serum-IgE-Werte bei Patienten mit AMI und instabiler Angina signifikant höher waren. Szczeklik et al. untersuchten den Gesamtserum-IgE-Spiegel bei 386 AMI-Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme auf der Koronarstation und teilten die Patienten in das Vorhandensein (n = 55) oder Nichtvorhandensein (n = 331) eines plötzlichen Herzstillstands ein. Sie fanden heraus, dass die Serumspiegel des Gesamt-IgE in der ersten Gruppe signifikant höher waren. Edston und van Hage-Hamsten untersuchten 29 Fälle von plötzlichem Tod aufgrund einer Koronararterienthrombose. Sie berichteten, dass diese Patienten eine fast doppelt so hohe Konzentration von Serum-Gesamt-IgE und eine signifikant höhere Häufigkeit von erhöhten Gesamt-IgE-Spiegeln im Serum aufwiesen.
Alle diese Studien legen nahe, dass die IgE-Spiegel als Immunantwort bei akuten koronaren Ereignissen ansteigen. Andere Studien schlagen jedoch vor, dass IgE selbst ein Risikofaktor für ischämische Herzerkrankungen sein könnte. Langer et al. maßen den IgE-Spiegel bei 621 Probanden, die anschließend für durchschnittlich 9 Jahre beobachtet wurden. Es zeigte sich, dass die Gesamt-IgE-Konzentration im Serum bei Männern, die eine koronare Herzkrankheit erlitten hatten, signifikant höher war, ebenso bei denen, die einen nicht-tödlichen AMI erlitten hatten. Dieser Trend bestätigte sich jedoch nicht bei Frauen, bei denen sich die Werte der Gesamt-Serum-IgEs nicht signifikant von denen der Männer unterschieden. In einer weiteren Studie untersuchten Kovanen et al. den Zusammenhang zwischen den Gesamt-IgE-Spiegeln im Serum und der koronaren Herzkrankheit bei dyslipidämischen Männern, die an der Helsinki Heart Study teilnahmen, indem sie diese über 5 Jahre verfolgten. Sie zeigten, dass die basalen IgE-Spiegel bei denjenigen signifikant höher waren, die einen tödlichen oder nicht-tödlichen AMI erlitten hatten. Eine kürzlich durchgeführte molekulare und klinische Studie, die die Pathogenese der Atherosklerose untersuchte, brachte weitere Klarheit in Bezug auf die Beziehung zwischen IgE und Atherosklerose. Es wurde festgestellt, dass die Konzentration des gesamten Serum-IgE bei Patienten mit diagnostizierter KHK um fast 60 % höher war als bei Patienten ohne KHK, und sie war bei Patienten mit schwerer KHK wie AMI sogar höher als bei Patienten mit instabiler und stabiler Angina pectoris. Im molekularen Teil der Studie wurde gezeigt, dass IgE und die FcεR1-Untereinheit FcεR1α in menschlichen atherosklerotischen Läsionen vorhanden sind, insbesondere in makrophagenreichen Bereichen. Bei Mäusen reduzierte das Fehlen von FcεR1α die Entzündung und Apoptose in atherosklerotischen Plaques und verringerte die Krankheitslast. In kultivierten Makrophagen war die Anwesenheit von TLR4 für die FcεR1-Aktivität erforderlich. IgE stimulierte die Interaktion zwischen FcεR1 und TLR4, was die Apoptose der Makrophagen auslöste. Nimmt man die Ergebnisse dieser Studien zusammen, die die proatherogenen, prothrombotischen und antifibrinolytischen Effekte von IgE aufzeigten, könnten hohe IgE-Spiegel ein Risikofaktor für ischämische Herzerkrankungen sein.
Die Daten aus Human- und Tierstudien, die erhöhte IgE-Spiegel als Risikofaktor für koronare Herzerkrankungen zeigten, beschränkten sich auf polyklonales IgE. Ein Zusammenhang zwischen allergenspezifischem IgE und ischämischer Herzerkrankung konnte bisher nicht nachgewiesen werden. In einer großen und prospektiven Untersuchung verfolgten Linneberg et al. 18.841 Personen, die eine subkutane allergenspezifische Immuntherapie (SCIT) erhielten, zusammen mit 428.484 Personen, die eine konventionelle Allergiebehandlung (d. h. nasale Steroide oder orale Antihistaminika) erhielten, über 10 Jahre. Im Vergleich zur konventionellen Allergiebehandlung hatten die Patienten, die eine SCIT erhielten, ein insgesamt geringeres Risiko für Mortalität und AMI. Diese Studie legt nahe, dass eine Allergen-Immuntherapie, von der bekannt ist, dass sie sowohl den Krankheitsverlauf als auch die Immunantwort verändert, auch das Risiko einer ischämischen Herzerkrankung verringern kann.
Bei gesunden Probanden und atherosklerotischen Patienten wurden einige Proteinmarker der vaskulären Entzündung als nichtinvasiver Indikator für Atherosklerose untersucht. Der am meisten untersuchte Entzündungs-Biomarker bei kardiovaskulären Erkrankungen ist hsCRP . hsCRP wurde als starker biochemischer Marker zusätzlich zu anderen traditionellen Risikofaktoren wie Dyslipidämie, Bluthochdruck, Fettleibigkeit und Rauchen vorgeschlagen. Andere Studien haben jedoch gezeigt, dass hsCRP keine direkte Rolle bei der Atherogenese spielt. So wurde beispielsweise berichtet, dass hsCRP-Messungen bei Frauen und Männern (über 55 Jahre) in der Rotterdam-Studie keinen zusätzlichen Beitrag zu den traditionellen Risikofaktoren liefern . Überraschenderweise wurde in unserer Studie hsCRP bei Kontrollpersonen höher gefunden. Dieser Befund lässt sich dadurch erklären, dass die Patienten vor ihrer Einweisung in unsere Klinik mit verschiedenen Medikamenten wie Antihistaminika, nasalen Steroiden oder Montelukast behandelt worden waren, die möglicherweise die Entzündung reduzierten.
Einige andere Entzündungsmarker wie VCAM-1, ICAM-1 und IL-6 wurden mit der Atherosklerose in Verbindung gebracht. Ridker et al. wiesen darauf hin, dass die Plasmakonzentration von löslichem ICAM-1 viele Jahre vor dem ersten Myokardinfarkt erhöht ist. Allerdings haben nur wenige prospektive Studien untersucht, ob lösliches VCAM-1 auch ein Marker für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko ist.
In der aktuellen Studie wurde keiner der Entzündungsmarker als unterschiedlich zwischen den Patienten- und Kontrollpersonen gefunden, obwohl die CFR-Werte eine atherosklerotische Tendenz in der Patientengruppe nahelegten. Eine Erklärung für diesen Befund kann sein, dass diese Untersuchung in einem sehr frühen Stadium einer möglichen zukünftigen Atherosklerose durchgeführt wurde.
Zusammenfassend scheinen die Ergebnisse dieser Studie die Meinung zu unterstützen, dass hohe Gesamt-IgE-Werte ein Risikofaktor für die Atherosklerose-Entwicklung sein können. Zukünftige Studien sollten untersuchen, ob Interventionen zur Verringerung von IgE, wie z. B. eine Anti-IgE-Behandlung, die Atherosklerose verhindern können.