DISKUSSION
SLE, pSS, SSc und PBC sind relativ häufige Autoimmunkrankheiten. Als integraler Bestandteil der adaptiven Immunantwort kann IgG die Pathogenese dieser Erkrankungen vorantreiben.22 Diese 4 IgG-Subklassen haben unterschiedliche physikalische und biologische Eigenschaften und könnten eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen spielen.3
Vorherige Studien der IgG-Subklassen konzentrierten sich auf die Identifizierung spezifischer Antikörper für bestimmte Antigene bei Autoimmunerkrankungen, wie z. B. IgG-Subklassen von anti-mitochondrialen Antikörpern bei PBC oder anti-zyklische citrullinierte Peptid/mutierte citrullinierte Vimentin-Antikörper bei rheumatoider Arthritis,23,24 oder konzentrierten sich stattdessen auf IgG-Subklassen, die in der Haut oder Niere abgelagert werden.25,26 Darüber hinaus wurden zur Messung der IgG-Subklassen im Serum Radioimmundiffusions- oder Enzym-Immunoassays verwendet. Sie sind im Vergleich zum immunonephelometrischen Assay nicht sehr genau oder bequem.20
Insgesamt bleibt die Serum-IgG-Subklassenverteilung bei Autoimmunerkrankungen etwas unklar. In dieser Querschnittsstudie wählten wir 4 konventionelle Autoimmunerkrankungen aus, bei denen wir die Serum-IgG-Subklassenspiegel analysierten. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Serum-IgG-Subklassenspiegel bei diesen Autoimmunkrankheiten selektiv erhöht oder erniedrigt sind, und wir identifizierten unterschiedliche Merkmale in jeder Autoimmunkrankheitsgruppe. Nur 6,34 % der Patienten mit Autoimmunerkrankungen wiesen Serum-IgG4 >135 mg/dL auf, was sich nicht signifikant von HCs unterschied.
Diese vorläufige Studie zeigte, dass Serum-IgG1 (IgG1/IgG) und/oder IgG3 (IgG3/IgG) bei diesen Autoimmunerkrankungen viel höher waren. Die Serum-IgG2-Spiegel (IgG2/IgG) waren bei pSS-, SLE- und SSc-Patienten signifikant niedriger als bei HC-Patienten. Im Allgemeinen sind die meisten Autoantigene Proteinantigene (T-Zell-abhängige Antigene), die die Produktion von IgG1-Autoantikörpern oder IgG3-Autoantikörpern stimulieren können, und einige wenige Autoantikörper sind Kohlenhydratantigene (T-Zell-unabhängige Antigene), die IgG2-Antikörper stimulieren können.27 Unsere Ergebnisse unterschieden sich von früheren Studien. Liu et al. und Lin et al.13,14 berichteten, dass signifikante Erhöhungen der Serum-IgG1-, IgG2- und IgG3-Spiegel bei pSS- und SLE-Patienten im Vergleich zu normalen Kontrollen beobachtet wurden. Dies könnte durch Unterschiede in der Patientenselektion erklärt werden, und es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um diese Diskrepanzen zu klären.
Unsere Daten deuteten auch darauf hin, dass die Serum-IgG1 (IgG1/IgG) und/oder IgG3 (IgG3/IgG) bei diesen Patienten signifikant höher waren als bei gesunden Personen, obwohl deren IgG-Spiegel im Normalbereich lagen (Daten nicht gezeigt). Dieser Befund deutet darauf hin, dass Serum-IgG-Subklassen bei der Pathogenese dieser Autoimmunerkrankungen bevorzugt gebildet werden. Daher spekulierten wir, dass die betroffenen Personen nicht nur die Toleranz gegenüber Autoantigenen verloren haben, sondern auch eine aberrante Immunregulation aufweisen. Kawasaki et al28 fanden heraus, dass es bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen eine Th1/Th2-Zellverschiebung gibt. Th1/Th2-Zellen können durch die Sekretion verschiedener Zytokine die Synthese verschiedener IgG-Unterklassen stimulieren und andere IgG-Unterklassen unterdrücken. Die Th1-Zell-Subgruppe ist durch die Produktion von Interferon-γ, Interleukin (IL)-2 und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α gekennzeichnet. Th1-Zellantworten induzieren die Aktivierung von Makrophagen und zytotoxischen T-Zellen sowie einen IgG-Subklassenwechsel, vorwiegend IgG1 und IgG3, um die Komplementfixierung und Opsonisierung zu begünstigen. Umgekehrt sind Th2-Zellen, die durch ihre Neigung zur Sekretion von IL-4, IL-5 und IL-10 definiert sind, wichtig für Allergien und Mastzell/IgE-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp.
Autoimmunerkrankungen können zur Produktion verschiedener polyklonaler Autoantikörper führen. In dieser Studie fanden wir, dass die Serum-IgG1-Spiegel von pSS-Patienten viel höher waren als die der anderen drei Krankheitsgruppen. Die Serum-IgG2- und IgG3-Spiegel von PBC-Patienten waren im Vergleich zu denen der anderen Krankheitsgruppen deutlich erhöht. Dieser Befund könnte darauf hinweisen, dass die Verteilung der Serum-IgG-Subklassen bei jeder Autoimmunerkrankung einzigartige Charakteristika aufweist, und die Aufklärung dieser Charakteristika könnte zu einem besseren Verständnis der pathogenen Rolle von IgG bei der Krankheitsentwicklung führen. Erikkson et al und Kang et al29,30 berichteten, dass die Hauptautoantikörper des Ro/La-Antigens bei pSS IgG1 waren. Die IgG1-Sekretion könnte durch einige Zytokine, wie IL-18 und IL-21, reguliert werden, und diese Immunstörung kann eine Verletzung der exokrinen Drüsen vermitteln. Rigopolou et al31 berichteten, dass IgG3 die wichtigsten Antikörper gegen Mitochondrien bei PBC sind. PBC-Patienten mit spezifischen anti-nukleären Antikörper-Färbemustern, einschließlich membranöser oder multipler nukleärer Punkte (insbesondere vom Typ IgG3), sind mit einem schwereren Krankheitsverlauf assoziiert.32 Daher könnte Serum-IgG3 zur Entwicklung der PBC beitragen. Wir haben in diesem Bericht nur die Verteilungscharakteristika der Serum-IgG-Subklassen bei häufigen systemischen oder organspezifischen Autoimmunerkrankungen untersucht. In Zukunft wollen wir die Korrelation zwischen den Serum-IgG-Subklassen und den klinischen Manifestationen bei jeder Autoimmunerkrankung verstehen.
Seitdem die IgG4-RD als klinische Entität in einer Vielzahl von Organsystemen etabliert wurde, wurde den Untersuchungen der Serum-IgG4-Konzentrationen zunehmende Aufmerksamkeit geschenkt.7 Diese Erkrankungen weisen eine Reihe übereinstimmender pathologischer Merkmale auf, darunter ein dichtes Lymphozyten- und Plasmazellinfiltrat, das reich an IgG4-positiven Plasmazellen ist, eine storiforme Fibrose und erhöhte IgG4-Konzentrationen im Serum.21 Einige konventionelle Autoimmunerkrankungen weisen mehrere Ähnlichkeiten mit der IgG4-RD auf. Zum Beispiel können Tränen- und Speichelschäden sowohl bei pSS- als auch bei Morbus Mikulicz-Patienten auftreten, und MD wurde früher als Subtyp von pSS angesehen.33 Interessanterweise sind auch SSc und PBC durch Fibrose und lymphoplasmazytische Infiltrate gekennzeichnet.34,35 Auch beim SLE gibt es verschiedene Autoantikörper und Multiorganschäden. Yamamoto et al9 wiesen darauf hin, dass erhöhte IgG4-Werte auch in anderen klinischen Situationen als der IgG4-RD beobachtet werden können. Ebbo et al10 berichteten, dass 13,6 % der Patienten, die an Autoimmunerkrankungen litten, zu den Patienten gehörten, deren Serum-IgG4-Spiegel über dem Cutoff-Wert von 135 mg/dL lagen. Dabei waren die Serum-IgG4-Spiegel (IgG4/IgG) bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen im Vergleich zu Gesunden deutlich reduziert oder nicht signifikant unterschiedlich. Nur 6,34 % der Patienten hatten erhöhte Serum-IgG4-Spiegel (>135 mg/dL), was viel niedriger war als die Ergebnisse früherer Studien. Mavragani et al36 berichteten kürzlich, dass bei 7,5 % der pSS-Patienten erhöhte Serum-IgG4-Spiegel festgestellt wurden und sie die Kriterien einer möglichen oder definitiven IgG4-RD erfüllten. In unserer Studie wiesen jedoch nur 2,94 % der pSS-Patienten erhöhte Serum-IgG4-Spiegel auf und sie hatten keine Tendenz zu einer IgG4-RD. Da es sich um eine Querschnittsstudie handelte, sollten wir diese Patienten mit erhöhtem IgG4 nachverfolgen, um ihre klinischen Manifestationen und Serum-IgG-Subklassenspiegel zu beobachten.
Unsere vorläufigen Ergebnisse legen nahe, dass sich die Serum-IgG4-Spiegel bei pSS, SSc, SLE und PBC von denen bei IgG4-RD unterscheiden. Diese Daten könnten in der Differentialdiagnose verwendet werden, obwohl sie einige Ähnlichkeiten in den zugrunde liegenden pathogenen Prozessen aufweisen. Außerdem waren wir der Meinung, dass nicht nur Serum-IgG4, sondern auch andere IgG-Subklassen bei der Differenzialdiagnose zwischen allgemeinen Autoimmunerkrankungen und IgG4-RD berücksichtigt werden sollten.