H&O Wie ist Erythrozytose definiert?
JP Unter Erythrozytose versteht man das Vorhandensein von zu vielen roten Blutkörperchen. Um eine Erythrozytose in einer Blutprobe zu diagnostizieren, werden verschiedene Parameter verwendet: die Anzahl der roten Blutkörperchen, der Hämatokrit und die Hämoglobinkonzentration. Da die Produktion der Erythrozyten durch die Menge des dem Gewebe zugeführten Sauerstoffs bestimmt wird, ist es sinnvoll, zuerst den physiologisch relevantesten Parameter zu verwenden, nämlich die Hämoglobinkonzentration. Die Hämoglobinkonzentration liegt in den meisten Orten der USA bei gesunden Frauen europäischer Abstammung zwischen 12 und 16 g/dL und bei gesunden Männern europäischer Abstammung zwischen 14 und 18 g/dL. Bei gesunden Afroamerikanern liegt der Bereich etwas niedriger, was zum Teil auf die hohe Prävalenz des a-Thalassämie-Merkmals in dieser Bevölkerung zurückzuführen ist, die bei etwa 30 % liegt.
H&O Wie ist die Polyzythämie definiert?
JP Polyzythämie ist ein allgemeiner Begriff für das Vorhandensein von zu vielen Blutzellen. Erythrozyten sind viel zahlreicher als Leukozyten und Thrombozyten, daher ist der Begriff eigentlich ein Synonym für Erythrozytose. Es wurde nie ein Konsens über die Verwendung erreicht, und in jedem Fall wird der Begriff Erythrozytose oder Polyzythämie so verwendet, wie er ursprünglich beschrieben wurde, d. h. Polyzythämie vera, Erythrozytose nach Nierentransplantation, Tschuwaschische Polyzythämie, usw.
Eine Polyzythämie kann als primär klassifiziert werden, bei der die erythroiden Vorläuferzellen intrinsisch hyperproliferativ sind, oder als in vitro, bei der die Vorläuferzellen ohne Erythropoetin oder bei einer Erythropoetin-Konzentration wachsen können, die niedriger als normal ist.
Zu den primären Polyzythämien gehören die Polycythemia vera, die eine chronische leukämieähnliche Erkrankung ist, und die primäre familiäre und kongenitale Polyzythämie, die auf eine Keimbahnmutation des Erythropoetinrezeptors mit Funktionsgewinn zurückzuführen ist. Die Polycythemia vera wird erworben, während die primäre familiäre und kongenitale Polycythemia dominant vererbt wird.
Im Gegensatz dazu wird die sekundäre Erythrozytose oder Polyzythämie durch zirkulierende Erythropoese-stimulierende Faktoren, typischerweise Erythropoetin, verursacht. Die sekundäre Erythrozytose kann durch Rauchen, Herz- oder Lungenerkrankungen, große Höhen oder zusätzliche Testosteronzufuhr verursacht werden. Alternativ kann sie vererbt werden, verursacht durch Mutationen in Genen des Hypoxie-Sensing-Wegs oder durch Hämoglobin-Varianten mit einer hohen Hämoglobin-Affinität für Sauerstoff. Bei der Scheinpolyzythämie ist die Erythrozytenmasse im Körper normal, aber der Plasmaspiegel ist erniedrigt. Die damit einhergehende hohe Hämoglobinkonzentration und der Hämatokrit erzeugen den falschen Eindruck, dass zu viele Erythrozyten vorhanden sind. Diese Situation tritt typischerweise auf, wenn eine Person dehydriert wird und das Plasmavolumen abnimmt. Eine Form der Scheinpolyzythämie ist das Gaisböck-Syndrom, das vor allem bei übergewichtigen Männern auftritt. Über die Ursachen des Gaisböck-Syndroms gibt es viele Theorien, die aber nicht endgültig geklärt sind.
H&O Wie gehen Hämatologen vor, um das Vorhandensein einer Erythrozytose bei einem bestimmten Patienten festzustellen?
JP Die Messungen, die wir typischerweise verwenden, um das Vorhandensein einer Polyzythämie festzustellen, sind durch die Tatsache begrenzt, dass wir nur eine kleine Blutprobe entnehmen. Aus dieser einzigen Probe können wir Folgendes messen: (1) die relativen Anteile von Blutzellen (hauptsächlich Erythrozyten) und Plasma, d. h. den Hämatokrit; (2) die Hämoglobinkonzentration im Blut; und (3) die Anzahl der roten Blutkörperchen. Aus diesen Messungen erfahren wir jedoch nicht, wie viel Erythrozytenmasse sich insgesamt im Körper befindet. Eine Technik zur Messung der Anzahl der roten Blutkörperchen im Körper, die früher in meiner Karriere routinemäßig angewendet wurde, bestand darin, eine Blutprobe zu nehmen und einen radioaktiven Marker zu den roten Blutkörperchen und einen separaten Marker zum Plasma (markiertes Albumin) hinzuzufügen, wodurch diese beiden Blutbestandteile markiert wurden. Nach der In-vitro-Manipulation wurde die Blutprobe wieder in den Körper des Patienten injiziert. Aus dem Verdünnungsgrad der beiden Marker konnten wir die Erythrozytenmasse und das Plasmavolumen pro Kilogramm Körpergewicht berechnen, was uns erlaubte, zwischen echter Polyzythämie und falscher Polyzythämie zu unterscheiden. Das Verfahren ermöglichte es uns auch, eine versteckte Polyzythämie zu entlarven, bei der eine erhöhte Erythrozytenmasse vorhanden ist, die aber im Blut durch eine gleichzeitige Zunahme des Plasmas verdünnt wird. Die Technik lieferte genauere Informationen als die derzeit verfügbaren Tests, aber leider ist sie in den Vereinigten Staaten nicht mehr weit verbreitet.
Wenn ich einen Patienten mit erhöhtem Hämoglobin sehe, ist mein nächster Schritt, eine medizinische und familiäre Vorgeschichte zu erheben. Die Unterscheidung zwischen erworbener und kongenitaler Polyzythämie sowie zwischen sporadischer und familiärer Polyzythämie erfordert eine zeitaufwendige Auswertung. Erschwerend kommt hinzu, dass die Polyzythämie vera immer erworben ist, d. h. durch eine somatische Mutation entsteht, aber es gibt gut dokumentierte Häufungen von Fällen von Polyzythämie vera in Familien. In bestimmten Fällen kann ein Patient mit Polycythemia vera einige Verwandte mit der gleichen Erkrankung und andere Verwandte mit verwandten, aber unterschiedlichen myeloproliferativen Erkrankungen haben, wie z. B. essentielle Thrombozythämie oder primäre Myelofibrose, wobei die Erkrankungen alle erworben und nicht angeboren sind. Dieser Befund deutet auf die Existenz einer noch nicht definierten familiären genetischen Prädisposition für somatische Mutationen hin, die zur Entwicklung dieser Erkrankungen führen.
H&O Was sind die Symptome der Erythrozytose?
JP Die Symptome sind sehr unterschiedlich, je nach Ursache. Es kann sein, dass die Erythrozytose überhaupt keine Symptome verursacht, oder sie kann hochgradig symptomatisch und gesundheitsschädlich sein. Die Symptome der Polyzythämie vera können vorhanden sein oder auch nicht. Wenn sie auftreten, sind sie recht spezifisch und umfassen aquagenen Pruritus, Erythromelalgie, Symptome von arteriellen oder venösen Thrombosen und Gicht. Darüber hinaus liegt das Risiko für eine Umwandlung in eine Myelofibrose bei Patienten mit Polyzythämie vera bei ca. 15 %; in solchen Fällen treten Müdigkeit, Knochenschmerzen, Schwitzen und Symptome einer Splenomegalie, wie frühzeitige Sättigung und/oder Milzschmerzen auf. Das Risiko für eine Transformation in eine akute Leukämie ist mit 3 bis 5 % geringer, in diesem Fall sind die Symptome die gleichen wie bei jeder akuten Leukämie.
Eine andere Symptomatik zeigt sich bei Patienten, die aufgrund eines zugrunde liegenden Phäochromozytoms, eines zerebellären oder ophthalmischen Hämangioblastoms oder eines Nierenkarzinoms eine erhöhte Erythrozytenzahl aufweisen; diese Patienten haben tumorspezifische Symptome, die nicht mit denen der Erythrozytose übereinstimmen. Eine Resektion des Tumors kann die Erkrankung beheben.
Symptome anderer Polyzythämien/Erythrozytosen sind unspezifisch, wobei die meisten Patienten, die eine erhöhte Anzahl von Erythrozyten haben, keine Symptome aufweisen. Seltene Patienten können Symptome wie Müdigkeit und Kopfschmerzen haben, die aus der Hyperviskosität resultieren; diese Symptome sollten mit der Phlebotomie verschwinden.
Blutgerinnsel sind die Hauptkomplikation bei Patienten mit Polycythemia vera, und Blutgerinnsel sind sogar noch häufiger bei denen mit Chuvash Polycythemia. Das gängige Dogma besagt, dass ein hoher Hämatokrit die Ursache für Blutverdickung und Blutgerinnsel ist, aber ich bin skeptisch, dass dies die Hauptursache ist. Es gibt keinen Beweis dafür, dass ein hoher Hämatokrit schädlich und eine direkte Ursache für Thrombosen ist; außerdem sind viele Erkrankungen, die zu einem sehr hohen Hämatokrit führen, nicht mit Thrombosen verbunden. Dazu gehören der Eisenmenger-Komplex, die Testosteron-induzierte Erythrozytose und die Erythrozytose aufgrund einer hohen Hämoglobin-Affinität für Sauerstoff. Zunehmende Hinweise deuten nun darauf hin, dass andere Faktoren bei der Polycythemia vera und der Chuvash-Polycythemia zu Blutgerinnseln beitragen. Der beste einzelne Blutzellparameter, der mit Thrombose bei Polycythemia vera korreliert, ist die Leukozytenzahl.
H&O Wie gehen Hämatologen vor, um die Ursache der Erythrozytose bei einem bestimmten Patienten zu bestimmen?
JP Der erste Schritt besteht darin, festzustellen, wie lange der Patient die Krankheit schon hat. Geht die Erhöhung der roten Blutkörperchen auf die Kindheit zurück? Wenn ja, ist die Erkrankung wahrscheinlich angeboren. Natürlich ist es oft nicht möglich festzustellen, wie lange die Erhöhung schon besteht, da es sein kann, dass der Hämoglobinspiegel des Patienten zum ersten Mal im Erwachsenenalter getestet wird.
Der nächste Schritt ist, die Familienanamnese anzusprechen. Wenn die Erythrozytose nur einen Elternteil des Patienten und etwa die Hälfte der Geschwister des Patienten betrifft, wird die Erkrankung wahrscheinlich dominant vererbt. Wenn kein Elternteil betroffen ist, der Patient aber mehrere Geschwister hat und etwa die Hälfte der Geschwister betroffen ist, ist die Erkrankung wahrscheinlich autosomal rezessiv. Diese Informationen helfen bei der Eingrenzung der Diagnose.
Bei einer erworbenen Erythrozytose schaue ich mir zunächst die Lungenfunktion genau an. Liegt eine Lungenerkrankung vor? Ist der Patient ein Raucher? Wir messen die arteriellen Blutgase und wie viel Sauerstoff an Hämoglobin gebunden ist. Wir messen auch Carboxyhämoglobin, weil auch Nichtraucher erhöhte Kohlenmonoxidwerte haben können, wenn sie eine Garage haben, die mit Autoabgasen belastet ist, oder Geräte benutzen, die mit Kohlenmonoxid belastet sind. Eine andere Form von Hämoglobin ist das Methämoglobin, bei dem das Eisen im eisenhaltigen Zustand und nicht im normalen eisenhaltigen Zustand vorliegt; Methämoglobin liefert keinen Sauerstoff an das Gewebe. Methämoglobinämie kann entweder angeboren oder erworben sein. Sowohl Carboxyhämoglobin als auch Methämoglobin binden Sauerstoff so fest, dass sie als Sauerstoffträger unbrauchbar sind. Alle diese Erkrankungen werden durch eine arterielle Blutgasuntersuchung entweder bestätigt oder ausgeschlossen. Eine Polycythemia vera kann sich jedoch auch bei einem Raucher mit pulmonaler Hypoxie und Carboxyhämoglobinämie entwickeln. Wenn der Kliniker im Zweifel ist, bestätigt das Vorhandensein einer JAK2-Mutation die Diagnose einer koexistierenden Polycythemia vera.
Wenn ich eine arterielle Hypoxie, erhöhtes Kohlenmonoxid und Methämoglobinämie ausschließen kann, messe ich den Erythropoetinspiegel. Dieser ist bei Polycythemia vera im Allgemeinen niedrig und bei primärer familiärer und kongenitaler Polycythemia sogar noch niedriger. Ist der Erythropoetinspiegel hoch oder bei hoher Hämoglobinkonzentration unangemessen normal, hat der Patient möglicherweise einen Tumor, der Erythropoetin produziert, oder eine Anomalie, bei der die Blutversorgung des Nierengewebes unzureichend ist und das Gewebe beginnt, Erythropoetin zu produzieren.
Wenn der Proband eine Erbkrankheit hat, ist es möglich, dass der Patient mit abnormalem Hämoglobin geboren wurde, das Sauerstoff zu fest bindet, oder noch seltener mit einem niedrigen Gehalt an 2,3-Diphosphoglycerat (DPG) in den Erythrozyten als Folge einer angeborenen Störung der 2,3-DPG-Synthese. Da aus dem Hämoglobin weniger Sauerstoff in das Gewebe abgegeben wird, kompensiert der Körper den Sauerstoffmangel, indem er die Erythropoese steigert, bis genügend Sauerstoff in das Gewebe gelangt. Die Phlebotomie ist bei diesen Patienten kontraproduktiv, führt unweigerlich zu Eisenmangel und erhöht den Erythropoetinspiegel weiter. Der Test zur Identifizierung kongenitaler Formen der Erythrozytose ist die Messung der Hämoglobin-Sauerstoff-Dissoziationskurve. Ist diese Kurve linksverschoben (niedriger P50), hat der Patient eine hoch sauerstoffaffine Hämoglobinmutante; ist sie rechtsverschoben (hoher P50), hat der Patient eine niedrig sauerstoffaffine Hämoglobinmutante und die Hämoglobinkonzentration kann erniedrigt sein. Wenn das Messgerät für die Hämoglobin-Sauerstoff-Dissoziationskurve nicht zur Verfügung steht, kann man die Hämoglobin-Affinität für Sauerstoff schätzen, indem man den Sauerstoffpartialdruck, die Sauerstoffsättigung des Hämoglobins und den pH-Wert aus venösen Blutgasen, nicht aus arteriellen Blutgasen, misst.
Andere Ursachen für eine angeborene Erythrozytose mit erhöhten oder unangemessen normalen Erythropoetin-Spiegeln sind vererbte Störungen des Hypoxie-Sensings, bei denen eine Mutation im Hypoxie-induzierbaren Signalweg, der die Erythropoetin-Produktion reguliert, den Körper dazu veranlasst, die Erythrozyten-Produktion zu erhöhen. Hypoxie-induzierbare Faktoren (HIFs; die 2 am besten verstandenen Isoformen sind HIF-1 und HIF-2) sind Master-Transkriptionsfaktoren, die mehrere Gene regulieren, darunter auch das Erythropoetin-Gen. Patienten mit erhöhten HIFs produzieren zu viel Erythropoetin, was zur Produktion von zu vielen roten Zellen führt. Erhöhte HIFs können durch Mutationen verursacht werden, die aus dem Funktionsverlust der negativen HIF-Regulatoren resultieren. Das Ergebnis ist die Tschuwasch-Polyzythämie, die durch eine Veränderung im von Hippel-Lindau (VHL)-Gen oder eine Prolylhydroxylase-Mutation verursacht wird. Andere Mutationen stammen aus einem Funktionsgewinn von HIF-2a, dem Hauptregulator der Erythropoetin-Produktion.
H&O Da wir nun die Möglichkeit haben, den Erythropoetinspiegel zu messen und auf JAK2-Mutationen zu testen, müssen Ärzte dann immer noch das Erythrozyten- und Plasmavolumen messen?
JP Ich stimme zu, dass die Verfügbarkeit von JAK2-Mutationstests bei den meisten Patienten schnell und genau eine spezifische Diagnose der Polycythemia vera ermöglicht. Wie bereits erwähnt, können jedoch gelegentliche Fälle von Scheinpolyzythämie oder versteckter Polyzythämie nicht mit einem Routine-Blutbild diagnostiziert werden. Die Messung des Erythrozyten- und Plasmavolumens ist in den meisten medizinischen Zentren in den Vereinigten Staaten nicht verfügbar, und zwar wegen der, wie ich finde, übertriebenen Sorge vor Radioaktivität. Der Test erfordert zwar die Verwendung von radioaktivem Chrom, aber die Strahlungsmenge ist sehr gering – vergleichbar mit der natürlichen Radioaktivität, der ein Mensch auf einem langen Flugzeugflug ausgesetzt ist.
Glücklicherweise ist es schneller und einfacher, auf JAK2-Mutationen zu testen, wenn Patienten erhöhte Erythrozytenwerte haben. Praktisch alle Patienten mit Polycythemia vera – etwa 99 % – haben diese somatische Mutation, die die Produktion von Erythrozyten und manchmal auch von Thrombozyten und Neutrophilen erhöht.
H&O Sind Ursachen für eine sekundäre Polyzythämie bekannt, außer Höhenkrankheit, Rauchen, Herzkrankheiten, Lungenkrankheiten und Testosteron?
JP Früher dachten wir, dass Schlafapnoe eine Ursache ist, was Sinn macht, weil jemand, der nachts nicht atmet, mehr Erythropoetin produzieren würde – zumindest theoretisch. Die Beweise stützen diesen Zusammenhang jedoch nicht. Einige Patienten entwickeln nach einer Nierentransplantation eine Polyzythämie, die als Post-Transplantations-Erythrozytose bekannt ist. Die Patienten können erhöhte Kobalt- und Manganwerte oder Tumore entwickeln, die Erythropoetin absondern. Manche Patienten dopen sich heimlich mit Erythropoetin.
H&O Behandeln Sie die Symptome eines schweren Eisenmangels bei phlebotomierten Patienten mit Polyzythämie?
JP Ja, das tue ich auf jeden Fall. Es gibt viele Hinweise darauf, dass das Ignorieren von Eisenmangel schlechte Medizin ist. Hämoglobin benötigt Eisen, ebenso wie die Muskeln, das Gehirn und alle anderen Gewebe. Darüber hinaus ist Eisen essentiell für den Abbau von HIF (Eisen ist ein Kofaktor der wichtigsten negativen Regulatoren von HIF, d. h. der Prolylhydroxylasen), so dass Eisenmangel die Erythropoetinproduktion und die Erythropoese weiter erhöht. Wenn jemand mit pulmonaler Hypertonie und zu vielen roten Blutkörperchen in einer hochalpinen Umgebung (chronische Höhenkrankheit) mit Phlebotomie behandelt wird, haben wir einen Eisenmangel geschaffen und die pulmonale Hypertonie verschlimmert. Ich glaube, dass die ständige Anwendung der Phlebotomie zur Behandlung aller Formen der Polyzythämie fehlgeleitet ist und sogar schädlich sein kann. Sie kann die Labortestergebnisse, wie z. B. den Hämoglobinwert, verbessern, was uns Ärzten ein besseres Gefühl gibt, aber für die Patienten schlecht ist. Wenn sich bei einem Patienten nach einer Phlebotomie ein symptomatischer Eisenmangel entwickelt, können wir diesen mit einer kurzen oralen Eisensupplementierung behandeln, und der Patient erfährt in der Regel eine sofortige Abnahme der Müdigkeit und eine Verbesserung der Lebensqualität. Im Allgemeinen ziehe ich es vor, die Blutzellzahlen bei Polyzythämie vera mit Hydroxyharnstoff oder einer anderen Behandlung zu normalisieren. Die beiden anderen derzeit verfügbaren Optionen sind pegyliertes Interferon und der JAK2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakafi, Incyte). Für angeborene Störungen der Hypoxie-Sensibilisierung oder der hohen Hämoglobin-Affinität für Sauerstoff gibt es keine bewährte Therapie.
H&O Könnten Sie die Mechanismen der Tschuwaschischen Polyzythämie erklären und was wir dadurch über die Erythropoese lernen?
JP Dieses Syndrom wurde erstmals bei Menschen asiatischer Herkunft beschrieben, die in einem europäischen Gebiet Russlands, der Tschuwaschischen Autonomen Sozialistischen Sowjetrepublik, leben; es ist jedoch weltweit verbreitet, mit einem weiteren Endemiegebiet auf der italienischen Insel Ischia. Die tschuwaschische Polyzythämie wird durch eine Keimbahnmutation im VHL-Gen verursacht, die autosomal-rezessiv von beiden Eltern vererbt wird. Diese erstmals beschriebene Störung des Hypoxie-Sensing resultiert aus einer Loss-of-Function-Mutation in einem negativen Regulator der HIFs, dem VHL-Gen. HIFs haben 2 Untereinheiten; entweder HIF-1a oder HIF-2a verbindet sich mit HIF-b zu einem HIF-1 oder HIF-2 Dimer. Nur intakte HIF-Dimere haben eine Funktion. In Anwesenheit von Sauerstoff werden die Untereinheiten von HIF-a durch Prolylhydroxylase prolylhydroxyliert; um zu funktionieren, benötigt dieses Enzym die Anwesenheit von Eisen und wird durch Kobalt und Mangan inhibiert. Die Hydroxylierung des Prolins in den Untereinheiten von HIF-a verändert die Konfiguration dieser Proteine, die dann an das von-Hippel-Lindau-Protein binden, was zu ihrer Ubiquitinierung und einem schnellen proteasomalen Abbau führt. Daher haben Menschen mit Chuvash-Polyzythämie einen angeborenen Defekt, der zu hohen HIF-Spiegeln und damit zu einer übermäßigen Produktion von Erythropoetin führt.
Interessanterweise verursachen andere VHL-Mutationen ein Tumor-Prädisposition-Syndrom, während die Chuvash-VHL-Mutation eine angeborene Polyzythämie, aber keine Tumore verursacht. Diese Mutation führt nicht nur zu einem sehr hohen HIF-Spiegel und erhöhtem Erythropoetin (sekundäre Erythrozytose), sondern verursacht auch eine Hypersensitivität der erythroiden Vorläuferzellen gegenüber Erythropoetin, ein Merkmal der primären Polyzythämie. Die Morbidität und Mortalität der Tschuwasch-Polyzythämie resultiert vor allem aus einem vermehrten Auftreten von Thrombosen, das durch Phlebotomie nicht gemildert, sondern sogar verstärkt wird; die Ursache ist jedoch nicht der hohe Hämatokrit, sondern zu viel HIF, der Gene im thrombotischen Signalweg dysreguliert (Protein S, Tissue Factor, Thrombospondin 1 und wahrscheinlich andere).
Mindestens zwei weitere Erkrankungen neben der Chuvash-Polyzythämie sind angeborene Störungen des Hypoxie-Sensings, die durch eine HIF-2a-Mutation (kodiert durch das EPAS1-Gen) verursacht werden. Die gleichen molekularen und pathophysiologischen Defekte, die mit der vererbten EGLN1-Mutation (kodiert für Prolylhydroxylase 2) assoziiert sind, können auch durch Kobalt- und Manganvergiftungen sowie durch Eisenmangel erworben werden. Diese Bedingungen blockieren die Aktivität der Prolylhydroxylase und erhöhen die HIFs.
Disclosure
Dr. Prchal hat keine Konflikte zu deklarieren.
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