Nachdem ich mit Paracelsus‘ Beobachtung begonnen habe, dass „nur die Dosis bestimmt, dass ein Ding kein Gift ist“, gefolgt von Diskussionen über die chemische Affinität und das Gesetz der Massenwirkung, komme ich nun zu Dosis-Wirkungs-Kurven.
Der Begriff „Dosis-Wirkungs-Kurve“ wird oft austauschbar mit dem verwandten Begriff „Konzentrations-Wirkungs-Kurve“ verwendet. Ersterer sollte richtigerweise für die Darstellung des Verhältnisses zwischen der verabreichten Dosis eines Arzneimittels und seiner beobachteten Wirkung in einem ganzen Tier oder Menschen reserviert sein. Da man davon ausgeht, dass die Steady-State-Dosis eines Arzneimittels in einem konstanten Verhältnis zur Steady-State-Konzentration am Wirkort steht, an dem die gemessene Wirkung auftritt, wird die In-vivo-Beziehung zwischen Dosis und Wirkung (die Dosis-Wirkungs-Kurve) im Allgemeinen als Surrogat für die Beziehung zwischen der Konzentration des Arzneimittels an seinem Wirkort und seiner Wirkung (die Konzentrations-Wirkungs-Kurve) angesehen. Konzentrations-Wirkungs-Kurven können durch In-vitro- oder Ex-vivo-Messungen erstellt werden, können aber in der Regel nicht am intakten Tier gemessen werden, da die Konzentration am Wirkort, von seltenen Ausnahmen abgesehen, normalerweise nicht bekannt ist. Eine Konzentrations-Wirkungs-Kurve kann jedoch erstellt werden, wenn die Plasma-Wirkstoffkonzentration als Surrogat für die Konzentration am Wirkort verwendet wird. Konventionell werden die Kurven unter Verwendung einer logarithmischen Skala für die Konzentration oder Dosis gezeichnet – so genannte logarithmische Dosis-Wirkungs-Kurven.
Dosis- und konzentrationsbezogene Wirkungsdaten begannen im späten 18. Jahrhundert zu erscheinen, obwohl sie oft in Tabellen veröffentlicht wurden, ohne begleitende Diagramme und im Allgemeinen ohne mathematische Analyse. Außerdem wurde, wenn sie gezeichnet wurden, im Allgemeinen eine lineare Dosisskala verwendet. Das früheste mir bekannte Beispiel, in dem die Reaktion gegen den Logarithmus der Konzentration aufgetragen wurde, wurde 1926 veröffentlicht, als Alfred Joseph Clark (1885-1941), damals Professor für Pharmakologie am University College in London und kurz davor, Professor für Materia Medica an der Universität Edinburgh zu werden, die Wirkung von Acetylcholin auf das Froschherz und den Rectus abdominis Muskel demonstrierte (Abbildung 1). In seinem 1933 erschienenen Lehrbuch „Mode of Action of Drugs on Cells“ und an anderen Stellen beschrieb Clark viele solcher Wirkungen und benutzte dabei den Begriff „Konzentrations-Wirkungs-Kurven“, wie es auch andere zuvor getan hatten.
Das früheste Beispiel für „dose-response curve“ im Oxford English Dictionary stammt aus dem Jahr 1940, obwohl das Wörterbuch auch ein Beispiel für „dosage/response relation“ aus dem Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology von 1932 aufführt. Es gibt jedoch ein früheres Beispiel für „dose/response curve“, in einem Artikel in den Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Biological Science, über die Auswirkungen eines Extrakts der Rinderhypophyse auf die Schilddrüse von Kaninchen, datiert vom 1. Mai 1936 (Abbildung 2).
Der Begriff „Dosis-Wirkungs-Kurve“ wird sehr viel häufiger verwendet als der Begriff „Konzentrations-Wirkungs-Kurve“, wie eine Analyse der Häufigkeiten zeigt, mit denen die Begriffe in veröffentlichten, in PubMed indizierten Arbeiten erscheinen (Abbildung 3, mittleres Feld). Das Muster ist ungewöhnlich. Obwohl Konzentrations-Wirkungs-Kurven und Dosis-Wirkungs-Kurven seit vielen Jahren bekannt waren, wurden bis 1975 nur wenige Arbeiten veröffentlicht (zumindest in Zeitschriften, die in PubMed indexiert sind), dann gab es einen plötzlichen Anstieg mit einem Höhepunkt um 1990, gefolgt von einem Rückgang und einem Plateau. Dies steht im Gegensatz zu dem üblichen Muster, das man bei der Suche nach bestimmten wissenschaftlichen Begriffen erwartet – ein monotoner Anstieg. Siehe zum Beispiel meine Diskussion über Biomarker.
Wie lassen sich die sinkenden Zahlen nach 1990 erklären? Publikationsverzerrungen könnten eine Rolle gespielt haben, da die Pharmafirmen weiterhin Dosis-Wirkungs-Kurven für neue Medikamente erstellt haben, ohne sie zu veröffentlichen. Das obere Feld in Abbildung 3 zeigt jedoch eine andere, zumindest teilweise Erklärung. Sie zeigt die Anzahl der in PubMed indizierten Arbeiten, die einen Begriff im Zusammenhang mit Dosis-Wirkungs-Kurven, wie z. B. „dose-responsiveness“, enthalten haben. Da die jährliche Häufigkeit solcher Begriffe nach 1990 weiter zunimmt und nach etwa 2000 sogar noch schneller ansteigt, deutet dies darauf hin, dass die Idee der Dosis-Wirkungs-Beziehung weiterhin Beachtung findet, auch wenn die Kurven selbst vielleicht weniger häufig aufgezeichnet werden. Dies wiederum deutet auf eine Art Gresham’s Law der wissenschaftlichen Terminologie hin – schlechte Terminologie verdrängt gute. Vielleicht gibt es noch andere Beispiele.
Jeffrey Aronson ist klinischer Pharmakologe und arbeitet im Centre for Evidence Based Medicine im Nuffield Department of Primary Care Health Sciences in Oxford. Er ist außerdem emeritierter Präsident der British Pharmacological Society.
Konkurrierende Interessen: Keine angegeben.