Frakturen
Perspektivische Kohortenstudien liefern auch wichtige Daten für die Frage, ob die Einnahme von SSRI zu Frakturen beiträgt, nachdem sie für Kovariaten angepasst wurden. In der Kohorte Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) hatten Männer, die SSRIs einnahmen, ein insgesamt erhöhtes Risiko für Frakturen außerhalb der Wirbelsäule. In der Study of Osteoporotic Fractures (SOF) hatten Frauen, die Antidepressiva (SSRIs und trizyklische Antidepressiva oder TCAs) einnahmen und im Durchschnitt 4,8 Jahre lang beobachtet wurden (n = 1256), ein signifikant erhöhtes Risiko für Hüft- und Nicht-Wirbelsäulenfrakturen (altersbereinigtes RR 1,48 bzw. 2,03). Die Adjustierung für Depression und andere Confounder schwächte diesen Effekt etwas ab, aber das Ergebnis war immer noch signifikant für Nicht-Wirbelsäulenfrakturen und das RR beinhaltete gerade 1 für Hüftfrakturen. Die getrennte Auswertung von SSRIs und TCAs legte nahe, dass SSRI-Anwender ein höheres Frakturrisiko hatten als TCA-Anwender. SSRIs hemmen das 5-HT potent und spezifisch; TCAs hemmen sowohl das 5-HT- als auch das Noradrenalin-System, sind aber weniger spezifisch und weniger potent am 5-HT. In dieser Studie war die Assoziation zwischen Hüftfraktur und Medikamenteneinnahme nur für die Gruppe der TCA-Anwender signifikant, möglicherweise aufgrund der geringen Zahlen in der Gruppe der SSRI-Anwender (n = 105 SSRI-Anwender vs. 410 andere Antidepressiva-Anwender; multivariate Hazard Ratio (HR) für Hüftfrakturen 1,83, 95% Konfidenzintervall (CI) 1,08-1,39 für TCA-Anwender; multivariate HR für Hüftfrakturen 1,54, 95% 0,62-23,82 für SSRI-Anwender). In der Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMOS) Kohorte hatten ältere Männer und Frauen, die SSRIs einnahmen und 5 Jahre lang beobachtet wurden, höhere Frakturraten im Vergleich zu Nichtanwendern (HR 2,1; 95% CI 1,3-3,4) . Bei Männern und Frauen in Rotterdam im Alter von 55 Jahren und älter war das Risiko einer nicht-vertebralen Fraktur sowohl für TCA- als auch für SSRI-Anwender um das Zweifache erhöht (HR 2,35 für aktuelle Anwender im Vergleich zu Nicht-Anwendern, 95% CI 1,32-1,48) . Die Women’s Health Initiative berichtete über ein erhöhtes Risiko für alle Frakturen und nicht-klinische Wirbelfrakturen für alle Antidepressiva-Anwender, trennte aber nicht zwischen SSRI-Anwendern und anderen Antidepressiva-Anwendern.
Ein Zusammenhang zwischen Antidepressiva und erhöhtem Frakturrisiko wird auch durch mehrere große Fall-Kontroll-Studien gestützt, die große administrative Datensätze aus Dänemark, den Niederlanden, Kanada und den USA verwenden. Obwohl Datenbankstudien problematisch sein können, da sie keine Kontrolle für nicht gemessene Variablen (z. B. Vorhandensein oder Schweregrad von depressiven Symptomen) zulassen, ergänzen sie die wachsende Zahl an Literatur, die einen Beitrag von SSRIs zum Frakturrisiko unterstützt. Vestergaard wies eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine Hüft- oder andere Fraktur bei Anwendern von TCAs oder SSRIs nach (bereinigte OR 1,15-1,40 für alle Antidepressiva; 95% CI 0,99-1,30 für TCAs (NS) und 1,08-1,62 für SSRIs über alle Dosierungen), ebenso Bolton (OR 1,45 für SSRI-Anwender, 95% CI 1,32-1,59) . French at al. untersuchten den ambulanten Medikamentengebrauch unter US-Veteranen und fanden einen zweifach höheren Unterschied im Gebrauch von Antidepressiva insgesamt (SSRIs und TCAs) bei denjenigen mit Fraktur im Vergleich zu denjenigen ohne Fraktur. Bei der Auswertung mehrerer Medikamentenklassen unter Verwendung nationaler Verschreibungsdaten aus Dänemark identifizierten Abrahamsen et al. SSRIs als einen von mehreren pharmakologischen Wirkstoffen, die mit einem Frakturrisiko nach 60 Tagen der Anwendung assoziiert sind (SSRI OR 1.7, 95% CI 1.6-1.9 für jede Fraktur, OR 2.0, 95% CI 1.8-2.2 für Hüftfraktur und 1.2, 95% CI 1.0-1.5 für Wirbelsäulenfraktur).
Zwei Studien haben die Assoziationen zwischen SSRI und Frakturrisiko entsprechend der Affinität zum 5-HTT untersucht. Verdel et al. verwendeten die niederländische PHARMO-RLS-Datenbank, um eine Fall-Kontroll-Analyse von Antidepressiva und Frakturen durchzuführen. In diesem Datensatz mit 16.717 Frakturfällen und 61.517 Kontrollen war das Risiko einer osteoporotischen Fraktur bei SSRI-Anwendern höher als bei TCA-Anwendern und speziell bei Anwendern von Antidepressiva mit hoher 5-HTT-Affinität im Vergleich zu Antidepressiva mit niedriger oder mittlerer Affinität. Gagne et al. untersuchten anhand von Medicare-Schadensdaten aus zwei US-Bundesstaaten, ob Unterschiede im Frakturrisiko bei älteren Erwachsenen auf Unterschiede in der SSRI-Affinität für das 5-HTT zurückgeführt werden können. In einer Propensity-Score-angepassten Kohorte von Antidepressiva-Anwendern zeigten SSRIs im Vergleich zu sekundären Amin-TCAs die höchste Assoziation mit der zusammengesetzten Frakturrate (Hüfte, Humerus, Becken und Handgelenk) (HR 1,30, 95% CI 1,12-1,52), gefolgt von atypischen Antidepressiva (HR 1,12, 95% CI 0,96-1,31) und tertiären Amin-TCAs (HR 1,01, 95% CI 0,87-1,18). Sekundäre Amin-TCAs sind weniger serotonergen als tertiäre Amin-TCAs. Eine rigorose Methodik, einschließlich der Verwendung von validierten Algorithmen zur Identifizierung von Frakturen aus Leistungsdaten, Propensity Matching innerhalb der Kohorte zur Berücksichtigung von Confounding durch die Indikation, Adjustierung für andere identifizierte Risikofaktoren und mehrere Sensitivitätsanalysen unterstützen die Gültigkeit dieser Ergebnisse. In einer Sensitivitätsanalyse, die in Abhängigkeit von der Behandlungsdauer zum Zeitpunkt des Frakturvorfalls durchgeführt wurde, stellten sie fest, dass das mit SSRIs assoziierte Frakturrisiko innerhalb von 90 Tagen nach Beginn der Medikation deutlich wird. Um zu beurteilen, ob die Frakturhäufigkeit mit der sedierenden Wirkung des Medikaments als mögliche Erklärung für diesen Effekt zusammenhängt (Fraktur im Zusammenhang mit Stürzen aufgrund von Sedierung und nicht mit Veränderungen der BMD), stratifizierten die Forscher nach sedierendem Potenzial und Affinität zum 5-HTT. Die höchste Frakturinzidenz trat im Stratum mit niedriger Sedierung und hoher 5-HTT-Affinität auf, was SSRIs entspricht; es gab jedoch keine anderen klaren Trends über die Strata der 5-HTT-Affinität innerhalb der Strata mit mittlerer oder hoher Sedierung. Somit gibt es möglicherweise zwei verschiedene Mechanismen, die zum Frakturrisiko beitragen – einen in den frühen Phasen der Behandlung und einen anderen, wenn die Behandlung über 90 Tage hinaus fortschreitet.