Sexualhormone beeinflussen nicht nur den weiblichen bzw. männlichen Phänotyp, sie tragen auch wesentlich zur Entwicklung und Regulation zahlreicher physiologischer Prozesse im menschlichen Körper bei. Aufgrund weltweiter Forschungsanstrengungen nimmt das Wissen über die zellulären Verteilungsmuster verschiedener Steroidhormonrezeptoren stetig zu. Dadurch werden die komplexen Zusammenhänge zwischen Sexualhormonen und Organentwicklung heute besser verstanden . Sexualhormone sind nicht nur an der Entwicklung und Funktion der Geschlechtsorgane beteiligt, sondern haben auch einen großen Einfluss auf die neuronale oder pulmonale Struktur und Funktion . Dieses Wissen trägt zum Konzept der Geschlechtsdimorphismen im Rahmen der physiologischen embryonalen und infantilen Entwicklung bei, wobei neurologische und psychiatrische Geschlechtsunterschiede sowie die Entwicklung von Pathologien von großer Bedeutung für eine optimale Patientenversorgung sind .
Sexualhormone beeinflussen über ihre jeweiligen Rezeptoren die Funktion und Aktivität von Immunzellen und prägen interindividuelle Unterschiede in der Krankheitsabwehr und in der Entstehung von Allergien und Autoimmunerkrankungen bei Patienten.
Hormonallergie – Ein Paradoxon der Natur
Neben dem fundamentalen Einfluss der Sexualhormone auf den menschlichen Körper können Steroidhormone eine noch immer selten diagnostizierte Erkrankung auslösen, die Hormonallergie. Seit fast einem Jahrhundert dokumentieren verschiedene Forschergruppen weltweit einen Zusammenhang zwischen menstruationszyklusbedingten Beschwerden bei Frauen und einer immunologisch vermittelten Überempfindlichkeit gegenüber Sexualhormonen. Bereits 1921 wurde erstmals über menstruationszyklusabhängige Urtikaria und Überempfindlichkeitsreaktionen auf Sexualhormone berichtet. In dieser ersten publizierten Fallstudie wurde prämenstruell gesammeltes, autologes Patientenserum intravenös injiziert, was dessen Rolle als Auslöser für die beobachteten Hautreaktionen bestätigte. Nach diesem ersten veröffentlichten Bericht folgten weitere wissenschaftliche Auswertungen und bald wurde der Begriff „Hormonallergie“ geprägt . Darüber hinaus wird der autologe Serum-Hauttest bis heute als Screening-Test auf Autoantikörper im erweiterten diagnostischen Programm von Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria durchgeführt. Zusätzlich wurden Fragen nach einem Zusammenhang zwischen Menstruationszyklus und chronischer Urtikaria vorgeschlagen, um eine detaillierte Anamnese als ersten Schritt der Urtikaria-Diagnostik zu erheben.
Im Jahr 2004 wurde in einer Studie erstmals der Zusammenhang zwischen prämenstruellem Syndrom (PMS) mit oder ohne gleichzeitige Hautsymptome wie Pruritus vulvae, Hyperpigmentierung oder Akne vulgaris und einer mittels Intradermaltest diagnostizierten Sensibilisierung gegen Östrogen und/oder Progesteron aufgezeigt. Bei allen 20 eingeschlossenen Patienten mit den oben beschriebenen klinischen Symptomen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp oder vom verzögerten Typ beobachtet . Zehn gesunde Kontrollpersonen zeigten bei der intradermalen Testung mit Sexualhormonen keine Überempfindlichkeitsreaktionen.
Kurz darauf verglich eine weitere Studie die Östrogen- bzw. Progesteron-spezifischen Antikörperspiegel in Blutproben von Patientinnen mit menstruationsbedingten Beschwerden wie Asthma, Migräne oder Gelenkschmerzen mit den Antikörperspiegeln einer gesunden Kontrollgruppe . In der Patientenkohorte mit menstruationszyklusabhängigen Beschwerden wurden höhere Spiegel von östrogen- und progesteronspezifischen IgG-, IgM- und IgE-Antikörpern festgestellt. In Bezug auf diese Studie muss eine mögliche mechanistische Rolle der polyklonalen Antikörperantwort mit verschiedenen Immunglobulin-Isotypen in Betracht gezogen werden, wie sie auch bei anderen Autoimmunerkrankungen beobachtet wird. So könnten auch zytotoxische Antikörper und/oder die Aktivierung von Effektorzellen unerwünschte Reaktionen auslösen.
Andere Studien berichteten über einen Zusammenhang zwischen habituellem idiopathischem Schwangerschaftsverlust und lokalen Sexualhormon-Überempfindlichkeitsreaktionen, die durch positive intradermale Hautreaktionen auf Östrogen und Progesteron diagnostiziert wurden . In einer Studie wurde eine Überempfindlichkeitsreaktion vom sofortigen Typ bewertet, wobei mehr als 50 % der Patientinnen nach 20 Minuten eine positive Hauttestreaktion aufwiesen. Beide Studien untersuchten Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ gegen Östrogen oder Progesteron nach 24 h mit positiven Tests bei ca. 70 % der Patientinnen in der Kohorte mit wiederholten Fehlgeburten während der Frühschwangerschaft (Tabelle 1) . In beiden Studien zeigte eine kleine Untergruppe von 15 % der Patientinnen keine Hautreaktivität auf die getesteten Steroidhormone. Interessanterweise wurden auch andere Autoimmunauslöser wie zytotoxische Antikörper, nicht geeignete humane Leukozytenantigene, abweichende Funktion und Verteilung von natürlichen Killerzellen (NK) für habituelle Fehlgeburten berichtet . Darüber hinaus haben Patienten mit Östrogen-vermittelter Dermatitis auch veränderte Spiegel anderer Sexualhormone. In einer Studie wurde berichtet, dass die Spiegel von Testosteron und luteinisierendem Hormon bei 14 Östrogen-sensibilisierten Patienten im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe signifikant höher waren, während die Progesteron-Spiegel signifikant niedriger waren . Trotz dieser Korrelation zwischen Fehlgeburt und Hormonüberempfindlichkeit ist die Testung auf Hormonallergie nicht in den Empfehlungen der aktuellen Richtlinien zur systematischen Nachsorge von Patientinnen mit wiederkehrendem Schwangerschaftsverlust enthalten .
Klinische Darstellung der Hormonallergie
Wie oben beschrieben, gibt es einen Zusammenhang zwischen zyklischen Symptomen wie PMS, menstruationszyklusabhängigem Asthma, Kopf- und Gelenkschmerzen sowie wiederkehrenden Fehlgeburten und einer Steroidhormonallergie. Eine Überempfindlichkeit gegen steroidale Sexualhormone kann jedoch auch mit verschiedenen anderen klinischen Manifestationen wie Dermatitis, Dysmenorrhoe, Rhinitis, Juckreiz und bullösem Erythema multiforme verbunden sein. Zusätzlich sind psychische Störungen beschrieben worden. Eine Sensibilisierung gegen Sexualhormone wurde als mögliche Ursache für Hyperemesis gravidarum, Infertilität und Frühgeburten diskutiert.
Seit Jahrzehnten wird die Haut als das primär betroffene Organ akzeptiert, wobei die Hauptdiagnosen für Sexualhormon-Hautaffektionen Östrogen- oder Progesteron-Dermatitis sind. Die möglichen dermalen Manifestationen reichen von Juckreiz, Urtikaria, Ekzemen, papillo-vesikulären oder vesikulobullösen Dermatosen, Erythema multiforme, Hirsutismus mit oder ohne Akne und Hyperpigmentierung, Purpura und Petechien bis hin zu Stomatitis . Entsprechend dieser großen Vielfalt an unterschiedlichen Symptomen wurde in einer aktuellen Übersichtsarbeit über die derzeit verfügbaren wissenschaftlichen Daten zur autoimmunen Progesteron-Dermatitis das breite Spektrum der klinischen Krankheitspräsentation hervorgehoben (Abb. 1) und fast die Hälfte der ausgewerteten Patienten zeigte eine generalisierte Beteiligung von drei oder mehr Körperregionen . Basierend auf der Vielfalt der Symptome erscheint die Schlussfolgerung der Autoren auf verschiedene mögliche pathophysiologische Mechanismen logisch, die durch zukünftige Forschungsbemühungen auf diesem Gebiet bestätigt und definiert werden müssen.
Häufigkeit der verschiedenen klinischen Manifestationen der autoimmunen Progesteron-Dermatitis. Die Progesteron-Dermatitis ist eine seltene Erkrankung mit einem breiten Spektrum an Symptomen, die durch Überempfindlichkeitsreaktionen auf das endogene oder exogene Steroidhormon ausgelöst werden. Basierend auf der verfügbaren Literatur bezüglich der klinischen Präsentation fasste ein aktueller Übersichtsartikel die Vielfalt der kutanen Symptome (a) sowie die damit verbundenen Krankheitsmanifestationen während jedes Schubs einschließlich extrakutaner Symptome (b) zusammen, die bei 89 Patienten mit Progesteron-Dermatitis beobachtet wurden. Der Prozentsatz der Patienten mit jeder klinischen Präsentation, wie von Nguyen und Kollegen beschrieben, ist in Klammern angegeben
In schweren Fällen kann eine Sexualhormonallergie sogar zu einer Anaphylaxie führen, einer potenziell lebensbedrohlichen allergischen Reaktion mit schnellem Einsetzen . Fallstudien haben gezeigt, dass Patienten jahrelang unter unerklärlichen anaphylaktischen Reaktionen leiden, bevor eine Sexualhormonallergie adäquat diagnostiziert wird.
Interessant ist, dass das Auftreten von hormonassoziierten Beschwerden nicht nur mit der Menarche und den monatlichen Hormonschwankungen danach verbunden ist. Die Entwicklung einer Hormonüberempfindlichkeit wurde auch mit einer Schwangerschaft, der Einnahme von exogenem Östrogen oder Progesteron, der Einnahme der Antibabypille und In-vitro-Fertilisationsverfahren in Verbindung gebracht. Auch diese unterschiedlichen Möglichkeiten der Krankheitsentstehung und des Krankheitsverlaufs deuten auf mehrere mögliche Ursachen hin, wie z.B. exogene Hormongaben, erhöhte Hormonspiegel während der Schwangerschaft oder Hormon-Kreuzsensitivität.
Potenzielle Ursachen für eine Hormonallergie
Die genauen pathophysiologischen Mechanismen, die zur Entstehung von Hormonallergien führen, sind bis heute nicht geklärt worden. In der wissenschaftlichen Literatur sind jedoch ähnliche Mechanismen beschrieben worden, wie sie auch bei Arzneimittelallergien auftreten, nämlich die immunologische Reaktion auf Arzneimittelwirkstoffe. So wird derzeit die pathophysiologische Rolle von IgE-Antikörpern, T-Zellen, dendritischen Zellen sowie abnormalen Zytokin- oder NK-Zell-Reaktionen diskutiert. Je nach zugrunde liegendem Mechanismus können die resultierenden Krankheitsbilder variieren . Es erscheint logisch, einen IgE-vermittelten Prozess als Ursache für eine schnell auftretende urtikarielle Reaktion zu vermuten. Ekzematöse Reaktionen hingegen könnten auf T-Zellen als primäre Effektorzellen hinweisen.
Die Ursache der Steroidhormonüberempfindlichkeit ist bis heute unklar. Die Einnahme von Xenoöstrogenen und endokrinen Disruptoren wie Estradiolvalerat, Atrazin und Bisphenol A sowie die Verwendung von oralen Kontrazeptiva werden als mögliche Auslöser der Erkrankung diskutiert. Dementsprechend ist der Anteil der exogenen Sexualhormonmedikation in der Anamnese von Patienten mit Sexualhormonallergie hoch und immunologische Mechanismen wie die Aufnahme exogener Hormone durch antigenpräsentierende Zellen und die anschließende T-Zell-Aktivierung könnten eine Rolle spielen . Überempfindlichkeiten gegen orale Kontrazeptiva sind eine bekannte Entität und wurden bereits vor Jahrzehnten erstmals beschrieben. Darüber hinaus ist das Potenzial von transdermalen Östrogenpflastern, lokale allergische Reaktionen auszulösen, gut dokumentiert.
In einem experimentellen Rattenmodell für Hormonüberempfindlichkeit wurde das synthetische Östrogen Estradiolvalerat als endokriner Disruptor verwendet und die Verabreichung von Estradiolvalerat an die Ratten führte zu wiederkehrenden Fehlgeburten . Es scheint, dass der Weg der Verabreichung von Estradiolvalerat seine Wirksamkeit als endokriner Disruptor beeinflusst. Wenn Estradiolvalerat durch die Haut absorbiert wird, scheint die damit verbundene Präsentation auf immunkompetenten Zellen sein Potenzial als endokriner Disruptor zu erhöhen. Die Behandlung von transsexuellen Personen mit hochdosierten, häufig transdermal verabreichten, off-label verwendeten Sexualhormonen könnte ein Risiko für die Entwicklung von Hormonüberempfindlichkeiten darstellen, auch wenn allergische Beschwerden nicht als mögliche Nebenwirkungen dieser Behandlungen berichtet werden . Darüber hinaus werden Kreuzreaktionen auf andere Steroidhormone wie Hydrocortison als mögliche Auslöser für eine Hormonallergie diskutiert.
Diagnose und Behandlungsmöglichkeiten bei Steroidhormonüberempfindlichkeit
Die mit einer Hormonallergie verbundenen Symptome sind schwerwiegend und die Auswirkungen eines wiederkehrenden Schwangerschaftsverlustes auf die psychische und physische Gesundheit sind groß. Daher ist es für eine adäquate Patientenversorgung unerlässlich, ein geeignetes diagnostisches Konzept und mögliche therapeutische Optionen anzubieten. Aufgrund fehlender validierter Labortests spielen eine ausführliche Anamnese und die rechtzeitige Korrelation der Symptome mit zyklischen Hormonschwankungen nach wie vor eine große Rolle. Ein weiterer wichtiger Bestandteil der endgültigen Diagnose ist die intradermale Testung mit 0,02 mg der möglichen auslösenden Hormone während der Lutealphase des Menstruationszyklus. Die gleichzeitige intradermale Applikation nur der Trägersubstanzen ermöglicht eine zuverlässige Kontrolle. Die Ablesung der Ergebnisse erfolgt nach 20 min, 24 h, 48 h und 7 Tagen.
Nach entsprechender Diagnosestellung können verschiedene Behandlungsstrategien mit einer sorgfältigen Abwägung von Nutzen und Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden. Zu diesen Therapieansätzen gehören systemische Kortikosteroide, konjugierte Östrogene, das Anti-Östrogen Tamoxifen und orale Kontrazeptiva, wie Nguyen und Kollegen zusammenfassen. Die medikamentöse Behandlung reduziert die Symptome, ist aber nicht kurativ für die Erkrankung. Die einzigen kausalen Behandlungsmöglichkeiten, die bisher zur Verfügung stehen, sind verschiedene Desensibilisierungsprotokolle, die sorgfältig nach den klinischen Bedürfnissen des Patienten ausgewählt werden müssen. Der erste Desensibilisierungsansatz geht auf den Anfang des letzten Jahrhunderts zurück. Urtikarielle Symptome einer Patientin wurden erfolgreich mit der intradermalen Applikation von autologem, prämenstruell gewonnenem Serum behandelt. Seitdem wurden in der wissenschaftlichen Literatur verschiedene Desensibilisierungsprotokolle veröffentlicht, die eine orale, intradermale oder intravaginale Applikation der Hormone beschreiben, die als Auslöser der allergischen Symptome bei den Patientinnen definiert wurden. Die anvisierten Krankheitsbilder reichen von PMS, Dysmenorrhoe, Hyperemesis gravidarum bis hin zur Ermöglichung einer In-vitro-Fertilisation bei autoimmuner Progesteron-Dermatitis.
Schnelle Desensibilisierungsprotokolle vor der Durchführung einer In-vitro-Fertilisation sind entwickelt worden, bei denen die verabreichte Hormondosis alle 20 min in 8 bis 10 Schritten erhöht wird. Ein weiteres, ebenso erfolgreiches Desensibilisierungsprotokoll bei PMS und habituellen Fehlgeburten waren drei intradermale Injektionen steigender Hormondosen über drei Monate hinweg . Die jüngste publizierte Studie beschreibt 24 Fälle von Gestagenüberempfindlichkeit mit einem detaillierten diagnostischen Ansatz, der exogene oder endogene Gestagenquellen als Auslöser der Reaktionen bestimmt und verschiedene Wege der Desensibilisierung als geeignete Behandlungsprotokolle angibt.
Auch heute noch können die verschiedenen Desensibilisierungsmethoden nur als experimentelle Ansätze betrachtet werden. Die korrekte Diagnose und eine sorgfältige Patientenselektion müssen als absolut essentiell für den klinischen Erfolg jeder therapeutischen Intervention angesehen werden.