Schwarze Sklaven spielten eine wichtige, wenn auch unfreiwillige und im Allgemeinen unbelohnte Rolle bei der Schaffung der wirtschaftlichen Grundlagen der Vereinigten Staaten – vor allem im Süden. Schwarze spielten auch eine führende Rolle bei der Entwicklung der Sprache, der Folklore, der Musik, des Tanzes und des Essens der Südstaaten und vermischten die kulturellen Merkmale ihrer afrikanischen Heimat mit denen Europas. Im 17. und 18. Jahrhundert arbeiteten afrikanische und afroamerikanische (in der Neuen Welt geborene) Sklaven hauptsächlich auf den Tabak-, Reis- und Indigo-Plantagen der Südküste. Schließlich wurde die Sklaverei in den riesigen Baumwoll- und Zuckerplantagen des Südens verwurzelt. Obwohl Geschäftsleute aus dem Norden durch den Handel mit versklavten Menschen und durch Investitionen in Plantagen im Süden ein großes Vermögen machten, war die Sklaverei im Norden nie weit verbreitet.
Crispus Attucks, ein ehemaliger Sklave, der beim Massaker von Boston 1770 getötet wurde, war der erste Märtyrer für die Sache der amerikanischen Unabhängigkeit von Großbritannien. Während der Amerikanischen Revolution kämpften etwa 5.000 schwarze Soldaten und Matrosen auf der Seite der Amerikaner. Nach der Revolution wurden einige Sklaven – vor allem ehemalige Soldaten – befreit, und die Nordstaaten schafften die Sklaverei ab. Doch mit der Ratifizierung der Verfassung der Vereinigten Staaten im Jahr 1788 wurde die Sklaverei im Süden fester verankert als je zuvor. Die Verfassung zählte einen Sklaven für Zwecke der Besteuerung und der Repräsentation im Kongress als drei Fünftel einer Person (und erhöhte damit die Zahl der Abgeordneten aus den Sklavenstaaten), verbot dem Kongress, den Afrikahandel mit versklavten Menschen vor 1808 abzuschaffen, und sah die Rückgabe von flüchtigen Sklaven an ihre Besitzer vor.
Im Jahr 1807 unterzeichnete Präsident Thomas Jefferson ein Gesetz, das den Afrikahandel mit versklavten Völkern ab Januar 1808 offiziell beendete. Dieses Gesetz leitete jedoch nicht das Ende der Sklaverei ein. Vielmehr förderte es das Wachstum des einheimischen Handels mit versklavten Menschen in den Vereinigten Staaten, vor allem als Quelle von Arbeitskräften für die neuen Baumwollgebiete im südlichen Landesinneren. Zunehmend wurde das Angebot an Sklaven durch die Praxis der „Sklavenzucht“ ergänzt, bei der Sklavinnen bereits im Alter von 13 Jahren vergewaltigt und gezwungen wurden, so oft wie möglich Kinder zu gebären.
Gesetze, die als „Slave Codes“ bekannt waren, regulierten das Sklavensystem, um die absolute Kontrolle durch den Herrn und die vollständige Unterwerfung durch die Sklavin zu fördern. Unter diesen Gesetzen war der Sklave eine Sache – ein Stück Eigentum und eine Quelle der Arbeitskraft, die wie ein Tier gekauft und verkauft werden konnte. Dem Sklaven wurde kein stabiles Familienleben und wenig Privatsphäre zugestanden. Sklaven war es per Gesetz verboten, lesen oder schreiben zu lernen. Der sanftmütige Sklave erhielt Zeichen der Gunst des Meisters, der aufmüpfige Sklave provozierte brutale Bestrafung. Eine soziale Hierarchie unter den Plantagensklaven trug ebenfalls dazu bei, sie zu spalten. An der Spitze standen die Haussklaven, in der nächsten Reihe die geschickten Handwerker und am unteren Ende die große Mehrheit der Feldarbeiter, die die Hauptlast des harten Plantagenlebens trugen.
Aufgrund dieser strengen Kontrolle gab es nur wenige erfolgreiche Sklavenrevolten. Sklavenverschwörungen wurden ausnahmslos verraten. Der von Cato angeführte Aufstand in Stono, South Carolina, im Jahr 1739 forderte das Leben von 30 Weißen. Eine Sklavenrevolte in New York City im Jahr 1741 verursachte schwere Sachschäden. Einige Sklavenaufstände, wie die von Gabriel Prosser (Richmond, Virginia, im Jahr 1800) und Denmark Vesey (Charleston, South Carolina, im Jahr 1822), waren aufwendig geplant. Der Sklavenaufstand, der den Sklavenbesitzern vielleicht am meisten Angst einjagte, war der von Nat Turner (Southampton, Virginia, 1831) angeführte. Bevor Turner und seine Mitverschwörer gefangen genommen wurden, hatten sie etwa 60 Weiße getötet.
Der individuelle Widerstand der Sklaven nahm solche Formen an wie die Tötung neugeborener Kinder durch Mütter, um sie vor der Sklaverei zu retten, die Vergiftung von Sklavenhaltern, die Zerstörung von Maschinen und Ernten, Brandstiftung, Simulantentum und Flucht. Tausende von entlaufenen Sklaven wurden im Norden und in Kanada von schwarzen und weißen Abolitionisten in die Freiheit geführt, die ein Netzwerk von geheimen Routen und Verstecken organisierten, das als Underground Railroad bekannt wurde. Eine der größten Heldinnen der Underground Railroad war Harriet Tubman, eine ehemalige Sklavin, die auf zahlreichen Reisen in den Süden Hunderten von Sklaven zur Flucht in die Freiheit verhalf.