Behandlung von Arthritis, sitzt auf einem Apothekenregal in Princeton, Illinois, am 27. April 2015. Photographer: Daniel Acker/Bloomberg
Im Dezember 1998 wurde der erste Vertreter einer neuen Klasse von Arthritis-Schmerzmitteln zugelassen. Das Medikament mit dem Namen Celebrex (generischer Name: Celecoxib) war ein selektiver COX-2-Hemmer, der die schmerzreduzierenden Eigenschaften traditioneller nicht-steroidaler Antirheumatika (NSAIDs) wie Ibuprofen und Naproxen beibehalten, aber nicht mit den gastrointestinalen Nebenwirkungen belastet werden sollte, die die älteren Medikamente plagten. Einen Monat nach der gemeinsamen Markteinführung von Celebrex durch Pharmacia und Pfizer brachte Merck seinen eigenen COX-2-Hemmer, Vioxx, auf den Markt, und die Verschreibungen für diese beiden neuen Medikamente nahmen zu.
Doch die COX-2-Hemmer hatten einen potenziellen Nutzen über die Schmerzlinderung hinaus. Celebrex reduzierte nachweislich die Bildung von Polypen im Dickdarm von Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP), einer seltenen Krankheit, die unbehandelt zu Dickdarmkrebs führen kann. In der Tat hatte die FDA eine ergänzende NDA für die Verwendung von Celebrex bei FAP-Patienten genehmigt. Wissenschaftler hielten es für möglich, dass die COX-2-Hemmer auch zur Behandlung der breiteren Darmkrebs-Population eingesetzt werden könnten. So starteten sowohl Pfizer als auch Merck Langzeitstudien an Darmkrebspatienten, um diese Hypothese zu testen.
Am 27. September 2004 ließ dann das Data Safety Monitoring Board, das für die Überwachung der Studie von Merck zuständig war, bekannt als APPROVe („Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx“), eine Bombe platzen. Das Gremium empfahl, die Studie abzubrechen, da bei Patienten, die das Medikament einnahmen, ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle bestand, insbesondere bei denjenigen, die Vioxx länger als 18 Monate eingenommen hatten. Merck zog Vioxx sofort vom Markt zurück. Die FDA befand sich jedoch in einem Dilemma. Celebrex war noch auf dem Markt und andere COX-2-Hemmer befanden sich in der Spätphase der Entwicklung. War das erhöhte kardiovaskuläre (CV) Risiko, das bei Vioxx beobachtet wurde, nur bei Vioxx zu beobachten, oder traten bei allen COX-2-Hemmern unerwünschte CV-Effekte auf? Um dieses Problem zu lösen, berief die FDA eine gemeinsame Sitzung ihres Arthritis Advisory Committee und des Drug Safety & Risk Management Advisory Committee ein. Dieses Treffen dauerte drei Tage und bestand aus 30 Beratern – eine ungewöhnlich hohe Zahl. Es deckte die gesamte Bandbreite der Eigenschaften von COX-2-Hemmern ab, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Medikamente für die Patienten zu verstehen. Am Ende dieser Sitzungen stimmte das gemeinsame Komitee dafür, Celebrex auf dem Markt zu belassen, da klar wurde, dass die Langzeitanwendung anderer NSAIDs ebenfalls Gefahren für den Lebenslauf birgt. Die FDA schloss sich dieser Empfehlung an. Tatsächlich war eines der wichtigsten Ergebnisse dieses Treffens, dass auch die nicht-selektiven NSAIDs ein CV-Risiko darstellten. Infolgedessen nahm die FDA folgende Änderung auf dem Etikett von Celebrex vor:
Celebrex kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse, Herzinfarkte und Schlaganfälle verursachen, die tödlich sein können. Alle NSAIDs können ein ähnliches Risiko haben. Dieses Risiko kann mit der Dauer der Anwendung zunehmen. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen können ein höheres Risiko haben.
Während dies das unmittelbare Problem löste, hatte die FDA nun ein größeres Problem. Patienten mit Arthritis sind in der Regel älter, schwerer und aufgrund von Gelenkschmerzen nicht so leicht in der Lage, sich zu bewegen – genau die Patienten, die anfällig für Herzerkrankungen sind. Wie sollten Ärzte beraten werden, um Arthritis-Schmerzen in dieser Bevölkerungsgruppe am besten zu behandeln? Die FDA hat Pfizer gebeten, eine Studie zu sponsern, um diese Frage zu beantworten. Die als PRECISION („Prospective Randomized Evaluation of Celebrex Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen“) bekannte Studie wurde von dem angesehenen Kardiologen Dr. Steven Nissen von der Cleveland Clinic geleitet und umfasste 24.081 Patienten, von denen ein Drittel zufällig Celebrex und jeweils ein Drittel verschreibungspflichtige Dosen von Ibuprofen und Naproxen zugewiesen bekamen. Die wichtigsten Einschlusskriterien für die Studie waren, dass die Patienten eine etablierte CV-Erkrankung oder ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer CV-Erkrankung hatten. Der primäre Endpunkt der Studie war der Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich hämorrhagischer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall.
Die Ergebnisse der PRECISION-Studie liegen nun vor. Sie wurden gestern von Dr. Nissen auf der laufenden Tagung der American Heart Association vorgestellt, gleichzeitig wurden die Ergebnisse im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Man kann mit Sicherheit sagen, dass das, was die PRECISION-Forscher herausgefunden haben, die Teilnehmer der FDA-Beratungsausschuss-Sitzungen im Jahr 2004 erschreckt hätte. Bei den Celebrex-Patienten gab es 188 Todesfälle (2,3 %) aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei den Naproxen-Patienten 201 Todesfälle (2,5 %) und bei den Ibuprofen-Patienten 218 (2,7 %). In dem NEJM-Artikel stellen die Autoren fest, dass „die PRECISION-Studie statistisch starke Belege dafür liefert, dass das kardiovaskuläre Risiko bei moderaten Dosen von Celecoxib nicht größer ist als bei nicht-selektiven NSAIDs“. Weiter heißt es: „Die Studienergebnisse stützen nicht die weit verbreitete Annahme, dass die Behandlung mit Naproxen im Vergleich zu anderen NSAR zu besseren kardiovaskulären Ergebnissen führt.“
Außerdem lieferten die PRECISION-Ergebnisse weitere Enthüllungen. Während der primäre Zweck der Studie darin bestand, die kardiovaskulären Ergebnisse zu bewerten, wurden die GI- und Nierenergebnisse als sekundäre Endpunkte betrachtet. Es ist keine Überraschung, dass es unter Celebrex deutlich weniger gastrointestinale Sicherheitsprobleme gab – schließlich wurden diese Medikamente genau aus diesem Grund entwickelt. Aber auch die Raten von unerwünschten Nierenereignissen und Krankenhausaufenthalten wegen Bluthochdruck waren bei Celebrex im Vergleich zu Ibuprofen signifikant niedriger (obwohl sich Celebrex und Naproxen bei diesem Effekt nicht unterschieden).)
Die Studienleiter räumten ein, dass PRECISION Einschränkungen hatte:
Die Therapietreue und die Verweildauer in der Studie waren geringer als in den meisten Studien, die kardiovaskuläre Ergebnisse untersuchen. Dies spiegelt die Herausforderungen einer Langzeitbehandlung einer schmerzhaften Erkrankung bei Patienten wider, die häufig frustriert sind, weil die Symptome nicht gelindert werden und die Therapie wechseln oder die Studie verlassen. Eine geringe Therapietreue wurde auch in früheren Schmerzstudien festgestellt.
Die Ereignisse rund um die Rücknahme von Vioxx vom Markt führten zu einer Reihe von Angriffen auf die Pharmaindustrie. Die Industrie, insbesondere Pfizer und Merck, wurden als Profiteure betrachtet, die nicht den Patienten, sondern dem Profit verpflichtet seien. Es wurde behauptet, dass die COX-2-Hemmer Medikamente seien, die nicht notwendig seien und den Patienten sogar schadeten. Die PRECISION-Ergebnisse zeigen, dass dies nicht der Fall ist. Celebrex ist ein wichtiges Medikament, das Ärzte bei der Behandlung von Arthritis-Patienten mit starken Schmerzen einsetzen können. Es ist aus Sicht des Magen-Darm-Trakts sicherer als nicht-selektive NSAIDs und bei Patienten mit Nierenfunktionsproblemen sicherer als Ibuprofen.
PRECISION war eine lange und teure Studie. Ich würde schätzen, dass sie Pfizer mehr als 500 Millionen Dollar gekostet hat. Außerdem wird Pfizer wenig von diesen Ergebnissen profitieren. Celebrex ist jetzt generisch als Celecoxib erhältlich. Wenn überhaupt, werden die Hersteller von Generika von diesen Ergebnissen profitieren, da wahrscheinlich mehr Celecoxib als Ergebnis von PRECISION verschrieben werden wird. Abschließend muss angemerkt werden, dass nur ein Pharmaunternehmen von der Größe von Pfizer eine solche Studie hätte finanzieren können. Vom Standpunkt des Budgets aus gesehen wäre es für eine Behörde wie die NIH lähmend gewesen, dies zu bezahlen.
PRECISION hat Ärzten und Patienten geholfen, die Risiken und den Nutzen der Medikamente zur Behandlung von Arthritisschmerzen besser zu verstehen. Das haben sie Pfizer zu verdanken.
(Der Autor ist der ehemalige Leiter von Pfizer Global R&D.)