CLINICAL PHARMACOLOGY
Salmonella typhi ist der ätiologische Erreger von Typhus, einer akuten, fiebrigen Darmerkrankung. Typhus ist in vielen Teilen der Welt nach wie vor eine wichtige Krankheit. Reisende, die in infizierte Gebiete einreisen, sind dem Risiko ausgesetzt, sich durch die Aufnahme von kontaminierten Lebensmitteln oder Wasser mit Typhus zu infizieren. Typhus gilt als endemisch in den meisten Gebieten Mittel- und Südamerikas, des afrikanischen Kontinents, des Nahen und Mittleren Ostens, Südostasiens und des indischen Subkontinents (3). In den Vereinigten Staaten werden pro Jahr etwa 500 Fälle von Typhus diagnostiziert (4). Bei 62 % dieser Patienten (Daten von 1975–1984) wurde die Krankheit außerhalb der Vereinigten Staaten erworben, wÃ?hrend bei 38 % der Patienten die Krankheit innerhalb der Vereinigten Staaten erworben wurde (5). Von 340 FÃ?llen, die zwischen 1977 und 1979 in den Vereinigten Staaten erworben wurden, waren 23 % der FÃ?lle mit Typhus-TrÃ?gern assoziiert, 24 % waren auf LebensmittelausbrÃ?che zurÃ?ckzufÃ?hren, 23 % auf die Aufnahme von kontaminierten Lebensmitteln oder Wasser, 6 % auf Haushaltskontakt mit einer infizierten Person und 4 % auf eine Exposition mit S. typhi in einer Laborumgebung (6).
Die Mehrzahl der TyphusfÃ?lle spricht gut auf eine antibiotische Therapie an. Allerdings hat das Auftreten multiresistenter Stämme die Therapie stark erschwert, und Fälle von Typhus, die mit unwirksamen Medikamenten behandelt werden, können tödlich sein (7). Etwa 2–4% der akuten TyphusfÃ?lle fÃ?hren zur Entwicklung eines chronischen TrÃ?gerstatus (8). Diese nicht-symptomatischen TrÃ?ger sind das natÃ?rliche Reservoir fÃ?r S. typhi und können dazu dienen, die Krankheit in ihrem endemischen Zustand zu erhalten oder Individuen direkt zu infizieren (3).
Virulente StÃ?mme von S. typhi können nach der Aufnahme die MagensÃ?urebarriere passieren, den Darmtrakt kolonisieren, das Lumen durchdringen und in das Lymphsystem und den Blutkreislauf eindringen und so eine Krankheit verursachen. Ein möglicher Mechanismus, durch den eine Erkrankung verhindert werden kann, ist das Auslösen einer lokalen Immunantwort im Darmtrakt. Eine solche lokale Immunität kann durch die orale Aufnahme eines lebenden abgeschwächten Stammes von S. typhi induziert werden, der eine abgebrochene Infektion durchlaufen hat. Die Fähigkeit von S. typhi, eine Krankheit zu verursachen und eine schützende Immunantwort zu induzieren, hängt davon ab, dass die Bakterien ein vollständiges Lipopolysaccharid besitzen (1). Der S. typhi Ty21-Impfstamm ist aufgrund einer Reduktion von Enzymen, die für die Lipopolysaccharidbiosynthese essentiell sind, in seiner Fähigkeit eingeschränkt, vollständiges Lipopolysaccharid zu produzieren (1,2). Trotz der geringen Lipopolysaccharidsynthese lysieren die Zellen, bevor sie aufgrund der intrazellulären Anhäufung von Zwischenprodukten während der Lipopolysaccharidsynthese wieder einen virulenten Phänotyp annehmen (1,2).
Ergebnisse aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Erwachsene und Kinder über 6 Jahre nach der oralen Einnahme von 4 Dosen Vivotif (Typhoid Vaccine Live OralTy21a) gegen Typhus geschützt werden können. Die Wirksamkeit des S. typhi-Stammes Ty21a wurde in einer Reihe von randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Feldstudien untersucht. Verdachtsfälle von Typhus, die durch passive Überwachung festgestellt wurden, wurden bakteriologisch entweder durch Blut- oder Knochenmarkskulturen bestätigt. Die erste Studie wurde in Alexandria, Ägypten, mit einer Studienpopulation von 32.388 Kindern im Alter von 6 bis 7 Jahren durchgeführt.3 Dosen des Impfstoffs in Form einer frisch rekonstituierten Suspension, die nach Einnahme von 1 g Bikarbonat verabreicht wurde, wurden an abwechselnden Tagen verabreicht. Die Immunisierung führte zu einem 95%igen Rückgang der Inzidenz von Typhus über einen 3-Jahres-Zeitraum der Überwachung(9). Anschließend wurde eine Reihe von Feldversuchen in Santiago, Chile, durchgeführt, um die Wirksamkeit zu evaluieren, wenn der Impfstamm in Form einer säureresistenten magensaftresistenten Kapsel verabreicht wurde. Die erste Studie umfasste 82.543 Kinder im Schulalter und verglich eine oder zwei Impfstoffdosen, die im Abstand von einer Woche verabreicht wurden. Nach einer 24-monatigen Beobachtungszeit betrug die Wirksamkeit des Impfstoffs 29 % (95 % CI = 4 % – 47 %) für das Einzeldosis-Schema und 59 % (95 % CI = 41 % – 71 %) für das 2-Dosis-Schema (10). Ein weiterer Feldversuch wurde in Santiago, Chile, mit 109.594 Kindern im Schulalter durchgeführt (11). 3 Dosen magensaftresistenter Kapseln wurden entweder an abwechselnden Tagen (kurzes Immunisierungsschema) oder im Abstand von 21 Tagen (langes Immunisierungsschema) verabreicht. Nach 36 Monaten Überwachung führte die Impfung in der Gruppe mit kurzem Impfschema zu einem Rückgang der Inzidenz von Pyphus um 67 % (95 % CI = 47 % – 79 %) und in der Gruppe mit langem Impfschema zu einem Rückgang um 49 % (95 % CI = 24 % – 66 %). Nach 48 Monaten Beobachtungszeit führte das kurze Impfschema zu einem Rückgang der Typhusfälle um 69 % (95 % CI = 55 % – 80 %) (12). Ein unverminderter Schutz wurde im fünften Jahr der Überwachung beobachtet. Als nÃ?chstes wurde in Santiago, Chile, ein Feldversuch durchgefÃ?hrt, um die relative Wirksamkeit von 2, 3 und 4 Dosen des magensaftresistenten Impfstoffs zu bestimmen, die an abwechselnden Tagen an Kinder im Schulalter verabreicht wurden. Die relative Wirksamkeit des Impfstoffs, die durch den Vergleich der Erkrankungshäufigkeit innerhalb der drei geimpften Gruppen ermittelt wurde, war bei der 4-Dosen-Regelung am höchsten (13). Die Inzidenz von Typhus pro 105 Studienteilnehmer betrug 160,5 (95% CI = 130–191) für das 3-Dosen-Schema gegenüber 95,8 (95% CI = 71–121) für das 4-Dosen-Schema (p < 0,004).Ein weiterer Feldversuch zur Bestimmung der Wirksamkeit des Impfstoffs wurde in Plaju, Indonesien, mit 20.543 Personen im Alter von 3 bis 44 Jahren durchgeführt (14). Aus logistischen Gründen wurden 3 Dosen magensaftresistenter Kapseln in wöchentlichen Abständen verabreicht, ein Schema, das bekanntermaßen einen suboptimalen Schutz bietet (11). Nach 30-monatiger Überwachung betrug die Wirksamkeit des Impfstoffs für alle Altersgruppen 42 % (95 % CI = 23 % – 57 %). Impfstofforganismen können vorübergehend in den Stuhl von Impflingen ausgeschieden werden (16). Eine sekundÃ?re Ãœbertragung von Impfstofforganismen ist jedoch nicht dokumentiert worden. Ty21a wurde nicht aus Blutkulturen nach einer Impfung isoliert. Der genaue Mechanismus bzw. die Mechanismen, durch den bzw. die Vivotif einen Schutz gegen Typhus vermittelt, ist derzeit nicht bekannt. Es ist jedoch bekannt, dass eine Immunisierung erwachsener Personen eine humorale Anti-S.-typhi-LPS-Antikörperreaktion hervorrufen kann. Unter Ausnutzung dieser Tatsache wurde in einer offenen Studie die Serokonversionsrate (definiert als ein ≥ 0,15-facher Anstieg der optischen Dichteeinheiten gegenüber dem Ausgangswert, bestimmt in einem ELISA) zwischen Erwachsenen, die in einem endemischen Gebiet (Chile) und in nicht-endemischen Gebieten (USA und Schweiz) leben, nach der Einnahme von 3 Impfstoffdosen verglichen. Es wurden vergleichbare Serokonversionsraten zwischen diesen Gruppen festgestellt (15). S. typhi Ty21a, das in einem Medium ohne BHI kultiviert wurde, induzierte eine Anti-S.-typhi-LPS-Antikörperreaktion, die mit derjenigen vergleichbar war, die mit Impfstofforganismen erzielt wurde, die in einem Medium mit BHI kultiviert wurden (15).Herausforderungsstudien an nordamerikanischen Freiwilligen haben gezeigt, dass der Ty21a-Stamm in der Lage ist, einen signifikanten Schutz vor einer experimentellen Herausforderung durch S.typhi zu bieten (16). Aufgrund der sehr geringen Inzidenz von Typhus bei Bürgern der Vereinigten Staaten sind Wirksamkeitsstudien in dieser Population derzeit nicht durchführbar. Die oben genannten Beobachtungen stützen jedoch die Erwartung, dass Vivotif auch Empfängern aus nicht-typhus-endemischen Gebieten wie den Vereinigten Staaten Schutz bietet.
1. Germanier R., E. F. Isolation and characterisation of Gal E mutant Ty21a of Salmonella typhi: a candidate strain for alive, oral typhoid vaccine. J. Infect. Dis. 131: 553-558, 1975.
2. Germanier R., E. F. Characteristics of the attenuated oral vaccine strain S. typhi Ty21a. Develop. Biol. Standard53: 3-7, 1983.
3. Miller S.I., E.L. Hohmann, D.A. Pegues. Salmonella (including Salmonella typhi). In: Principles and practice of infectious diseases. G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin (ed.) fourth edition, Churchill LivingstoneInc. 2013-2033, 1995.
4. Centers for Disease Control. Summary of notifiablediseases, United States 1995. MMWR 44 (Supplement), 1996.
5. Ryan C.A., N.T. Hargrett-Bean, P.A. Blake. Salmonella typhi Infektionen in den Vereinigten Staaten, 1975-1984: Zunehmende Rolle von Auslandsreisen. Rev. Infect. Dis. 11: 1-8, 1989.
6. Taylor D.N., R.A. Pollard, P.A. Blake. Typhus in den Vereinigten Staaten und das Risiko für den internationalen Reisenden. J. Infect. Dis. 148:599-602, 1983.
7. Recommendations of the Advisory Committee onImmunization Practices (ACIP): Typhoid Immunization. MMWR 43 (RR-14), 1994.
8. Ames W.R., M. Robbins. Alter und Geschlecht als Faktoren bei der Entwicklung des Typhus-Trägerstatus und ein Modell zur Abschätzung der Trägerprävalenz. Am. J. Public Health 33: 221-230, 1943.
9. Wahdan M.H., C. S, Y. Cerisier, S. Sallam, R. Germanier. Ein kontrollierter Feldversuch mit oralem Lebendimpfstoff gegen Typhus vom Salmonella typhi-Stamm Ty21a: Ergebnisse nach drei Jahren. J. Infect. Dis. 145: 292-296,1982.
10. Black R.E., M.M. Levine, C. Ferreccio, M.L. Clements, C. Lanata, J. Rooney, R. Germanier, Chilean Typhoid Committee. Wirksamkeit von einer oder zwei Dosen des Ty21a Salmonella typhi Impfstoffs in magensaftresistenten Kapseln in einem kontrollierten Feldversuch. Vaccine 8: 81-84, 1990.
11. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, R. Germanier, Chilean Typhoid Committee. Large-Scale Field Trial of Ty21a Typhoid Vaccine Live Oral Ty21a in Enteric-Coated Capsule Formulation. Lancet 1: 1049-1052,1987.
12. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, C.O. Tacket, R. Germanier, Chilean Typhoid Committee. Progress in vaccines against typhoidfever. Rev. Infect. Dis. 11 (Supplement 3): S552-S567, 1989.
13. Ferreccio C., M.M. Levine, H. Rodriguez, R. Contreras, Chilean Typhoid Committee. Vergleichende Wirksamkeit von zwei, drei oder vier Dosen des oralen Typhus-Lebendimpfstoffs Ty21a in magensaftresistenten Kapseln: Feldversuch in endemischem Gebiet. J. Infect. Dis. 159: 766-769, 1989.
14. Simanjuntak C.H., F.P. Paleologo, N.H. Punjabi, R. Darmowigoto, Soeprawoto, H. Totosudirjo, P. Haryanto, E. Suprijanto, N.D. Witham, S.L. Hoffman. Orale Immunisierung gegen Typhus in Indonesien mitTy21a-Impfstoff. Lancet 338: 1055-1059, 1991.
15. Data on File, Swiss Serum and Vaccine InstituteBern, Switzerland.
16. Gilman R.H., R.B. Hornick, W.E. Woodward, H.L. DuPont, M.J. Snyder, M.M. Levine, J.P. Libonati. Evaluierung einer UDP-Glucose-4-Epimeraseless-Mutante von Salmonella typhi als oraler Lebendimpfstoff. J. Infect. Dis. 136: 717-723, 1977.