Was ist Glutamat?
Glutamat ist der am häufigsten vorkommende Neurotransmitter in unserem Gehirn und Zentralnervensystem (ZNS). Es ist an praktisch jeder wichtigen erregenden Gehirnfunktion beteiligt. Während exzitatorisch in den Neurowissenschaften eine sehr spezifische Bedeutung hat, erhöht ein exzitatorischer Neurotransmitter im Allgemeinen die Wahrscheinlichkeit, dass das Neuron, auf das er einwirkt, ein Aktionspotential (auch Nervenimpuls genannt) auslöst. Wenn ein Aktionspotential auftritt, wird der Nerv als feuernd bezeichnet, wobei Feuer in diesem Fall so etwas wie der Abschluss eines Stromkreises ist, der auftritt, wenn ein Lichtschalter eingeschaltet wird. Das Ergebnis des Feuerns von Neuronen ist, dass eine Nachricht im gesamten neuronalen Schaltkreis verbreitet werden kann. Man schätzt, dass weit über die Hälfte aller Synapsen im Gehirn Glutamat freisetzen, was es zum dominierenden Neurotransmitter für die Kommunikation im neuronalen Schaltkreis macht.
Glutamat ist auch ein metabolischer Vorläufer für einen anderen Neurotransmitter namens GABA (Gamma-Aminobuttersäure). GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Hemmende Neurotransmitter sind im Grunde die Kehrseite der Medaille – sie verringern die Wahrscheinlichkeit, dass das Neuron, auf das sie wirken, feuert.
Was macht Glutamat?
Im Gehirn bilden Gruppen von Neuronen (Nervenzellen) neuronale Schaltkreise, um bestimmte kleinräumige Funktionen auszuführen (z.B. Bildung und Abruf von Erinnerungen). Diese neuronalen Schaltkreise verbinden sich untereinander zu großen Gehirnnetzwerken, die komplexere Funktionen ausführen (z. B. Hören, Sehen, Bewegung). Damit die einzelnen Nervenzellen in diesen Netzwerken zusammenarbeiten können, ist eine Art von Kommunikation zwischen ihnen erforderlich, die unter anderem durch chemische Botenstoffe, die sogenannten Neurotransmitter, erreicht wird. Glutamat spielt eine herausragende Rolle in neuronalen Schaltkreisen, die an der synaptischen Plastizität beteiligt sind – der Fähigkeit, die Signalübertragung zwischen Neuronen im Laufe der Zeit zu verstärken oder abzuschwächen, um Lernen und Gedächtnis zu beeinflussen. Es ist ein wichtiger Akteur in der Untergruppe der Plastizität, die Langzeitpotenzierung (LTP) genannt wird.
Das Gehirn lässt keine neuen Neuronen wachsen, um Erinnerungen zu speichern. Es stärkt die Verbindungen zwischen bestehenden Neuronen. Dieser Prozess wird Langzeitpotenzierung (LTP) genannt.
Aufgrund dieser und anderer Rollen ist das glutamaterge System für die schnelle Signalübertragung und Informationsverarbeitung in neuronalen Netzwerken von größter Bedeutung. Die Glutamat-Signalübertragung ist entscheidend in Hirnregionen wie dem Kortex und dem Hippocampus, die für die kognitive Funktion von grundlegender Bedeutung sind. Glutamatrezeptoren sind im gesamten ZNS weit verbreitet, nicht nur in Neuronen, sondern auch in Gliazellen.
Da es das Hauptmolekül ist, das die neuronale Erregung fördert, ist Glutamat der Hauptvermittler von Kognition, Emotionen, sensorischen Informationen und motorischer Koordination und ist mit der Aktivität der meisten anderen Neurotransmittersysteme (z.B. Dopamin, Acetylcholin, Serotonin, etc.) verbunden. Aber Glutamat ist kein „mehr ist besser“-Molekül. Die glutamaterge Kommunikation erfordert, dass die richtigen Konzentrationen von Glutamat an den richtigen Stellen nur für eine kurze Zeit freigesetzt werden. Weniger als dies führt zu einer schlechten Kommunikation. Mehr als das kann neurotoxisch sein und Neuronen und neuronale Netzwerke schädigen.
Der Neurotransmitter Glutamat und das Goldlöckchen-Prinzip
Die Glutamat-Signalisierung ist ein Beispiel für das, was manchmal als „Goldlöckchen-Prinzip“ bezeichnet wird. In der Märchengeschichte probiert Goldlöckchen drei verschiedene Schüsseln mit Brei. Die erste ist zu kalt, die zweite ist zu heiß und die dritte hat genau die richtige Temperatur. Dieses Konzept des „genau richtigen Maßes“ hat eine breite Anwendung, auch in der Kognitionswissenschaft.
In der Kognitionswissenschaft kann sich dieses Prinzip auf einen Prozess beziehen, bei dem der gleiche Neurotransmitter (oder das gleiche Medikament) sowohl antagonistische (hemmende) als auch agonistische (erregende) Eigenschaften haben kann. Es kann sich auch auf Situationen beziehen, in denen zu wenig oder zu viel Stimulation durch dasselbe Signalmolekül mit suboptimaler Leistung verbunden ist, aber ein gewisser Mittelwert gesunde Reaktionen hervorruft.
Wenn man über Dinge nachdenkt, die dem Goldlöckchen-Prinzip folgen, ist es wichtig, Schwarz-Weiß- oder Gut-Böse-Denken zu vermeiden. Das Wichtigste, worauf man sich konzentrieren sollte, ist, dass es eine genau richtige Menge gibt, oft einen Bereich, in dem die besten Ergebnisse erzielt werden.
Glutamat folgt dem Goldlöckchen-Prinzip. Zu wenig Glutamaterregung kann zu Konzentrationsschwierigkeiten oder geistiger Erschöpfung führen. Aber zu viel kann zu Exzitotoxizität führen, die Nervenzellen (Neuronen) schädigen kann.
Glutamat-Synthese, -Signalisierung und -Reinigung
Neurotransmitter haben mehrere Eigenschaften gemeinsam. Die erste ist, dass sie in Neuronen synthetisiert (d.h. hergestellt oder erzeugt) werden. Danach werden sie in Bereiche nahe dem Ende der Neuronen (synaptische Vesikel nahe dem terminalen Ende der Nervenzellen) gebracht, wo sie gespeichert werden, bis sie benötigt werden. Dies geschieht als Vorbereitung für die Signalübertragung, die die Freisetzung des Neurotransmitters vom Neuron, das die Nachricht sendet, in den Raum zwischen den Neuronen (synaptischer Spalt) beinhaltet, so dass er die Rezeptoren auf den Neuronen, die die Nachricht empfangen, aktivieren (d. h. daran binden) kann. Nachdem dieses Signal gesendet wurde, wird der Raum zwischen den Neuronen aufgeräumt, so dass er für das nächste Mal, wenn eine Nachricht gesendet werden muss, bereit gemacht werden kann. Dies wird erreicht, indem der Neurotransmitter in eine Zelle aufgenommen wird, damit er wieder verwendet werden kann (Recycling), und/oder indem der Neurotransmitter im Raum außerhalb der Zellen abgebaut (abgebaut und inaktiviert) wird. Lassen Sie uns untersuchen, wie diese Vorgänge bei Glutamat ablaufen.
Glutamat kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden und muss in den Neuronen aus Bausteinmolekülen (d.h. Vorläufern) synthetisiert werden, die ins Gehirn gelangen können. Im Gehirn ist Glutamin der grundlegende Baustein für Glutamat. Der am weitesten verbreitete Biosyntheseweg synthetisiert Glutamat aus Glutamin mithilfe eines Enzyms namens Glutaminase.
Glutamin ist die am häufigsten vorkommende der zwanzig Aminosäuren, die der Körper zum Aufbau von Proteinen verwendet. Es kann im Körper produziert werden (wird also als nicht-essentiell kategorisiert). Das meiste Glutamin wird in den Muskeln hergestellt und gespeichert. Unter bestimmten Umständen, z. B. bei schwerem Stress, kann der Körper mehr benötigen, als er selbst herstellen kann. Dies hat viele Wissenschaftler dazu veranlasst, Glutamin als eine bedingt essentielle Aminosäure zu betrachten. Es ist eine der wenigen Aminosäuren, die direkt die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, so dass der Glutamin-Pool im Muskel zur Unterstützung des Gehirns genutzt werden kann.
Die Blut-Hirn-Schranke wirkt ein bisschen wie ein Pförtner, der entscheidet, was in das Gehirn hinein (wie Nährstoffe) und heraus (wie Stoffwechselabfallprodukte) geht. Sie schützt das Gehirn auch vor dem Eindringen von potenziell schädlichen Dingen (wie Bakterien).
Glutamat kann auch aus Glukose durch einen Stoffwechselweg hergestellt werden, der mit der Umwandlung von Glukose in Pyruvat beginnt (ein Prozess, der Glykolyse genannt wird). Pyruvat leitet dann den Tricarbonsäurezyklus (TCA-Zyklus) ein (auch Krebszyklus oder Zitronensäurezyklus genannt). Der TCA-Zyklus bildet mehrere wichtige Zwischenprodukte. Eines dieser Zwischenprodukte ist α-Ketoglutarat (α-KG). α-KG kann zur Herstellung von Glutamat verwendet werden. Ein Enzym namens Glutamat-Dehydrogenase, das Vitamin B3 (NAD+) als Coenzym verwendet, ist für diese Reaktion verantwortlich. Das gleiche Enzym kann Glutamat wieder in α-KG zurückverwandeln. Aufgrund dieses Enzyms können Glutamat und α-KG kontinuierlich ineinander umgewandelt werden. Dieses dynamische Gleichgewicht ist eine wichtige Schnittstelle zwischen anabolen und katabolen Pfaden und ermöglicht es dem Körper, Ressourcen in die jeweils benötigte Richtung zu verschieben.
Neurotransmitter, einschließlich Glutamat, vermitteln Informationen von einem Neuron (Sender der Nachricht) zu anderen „Ziel“-Neuronen (Empfänger der Nachricht) innerhalb neuronaler Schaltkreise. Nach der Synthese wird Glutamat durch vesikuläre Glutamattransporter in synaptische Vesikel transportiert. Dieser Transport (und die Speicherung) erfolgt in dem Neuron, das die Nachricht sendet, in der Erwartung, dass es in Zukunft Glutamat-Nachrichten senden muss. Glutamat wird in diesen Vesikeln gespeichert, bis ein Nervenimpuls die Freisetzung von Glutamat in den synaptischen Spalt (d.h. den Raum zwischen den Neuronen) auslöst und einen rezeptorvermittelten Signalprozess in Gang setzt.
Es wird geschätzt, dass etwa 99,99% des gesamten Glutamats im Gehirn innerhalb der Zellen (intrazellulär) gespeichert sind. Intrazelluläres Glutamat ist inaktiv. Nur das Glutamat im extrazellulären Raum zwischen den Zellen verursacht Erregung.
Neuronen mit Glutamat-Rezeptor-Proteinen (d.h. Glutamat-Botschaftsempfänger) reagieren auf Glutamat im synaptischen Spalt. Es gibt zwei allgemeine Typen von Glutamatrezeptoren. Der eine Typ wird als ionotrope Rezeptoren bezeichnet: Die Bindung von Glutamat an diese Rezeptoren ermöglicht den Eintritt von Ionen (d. h. elektrisch geladenen Mineralien wie Natrium oder Kalzium) in die Zelle. Es gibt drei Klassen von ionotropen Glutamatrezeptoren: (1) N-Methyl-D-Aspartat (NMDA), (2) α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) und (3) Kainatrezeptoren.
Der zweite Typ von Rezeptoren ist mit Molekülen verbunden, die nach der Glutamatbindung intrazelluläre Signalwege aktivieren. Diese werden als G-Protein-gekoppelte oder metabotrope Rezeptoren bezeichnet. Metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluR) modulieren die synaptische Übertragung (d. h. die neuronale Kommunikation), indem sie die Aktivität einer Vielzahl von Ionenkanälen, einschließlich ionotroper Glutamatrezeptoren, sowie Rezeptoren für andere Neurotransmitter regulieren.
Die nächste Phase der Neurotransmission ist die Reinigung. Die Signalisierung basiert auf relativen Veränderungen, nicht auf absoluten Mengen. In einem ruhigen Raum mag das menschliche Ohr ein Flüstern wahrnehmen. In einem lauten Nachtclub hört es vielleicht keinen Schrei. Neurotransmitter arbeiten nach einem ähnlichen Prinzip. Kurze Schübe von Glutamat erzeugen Reaktionen. Damit jedoch die beste Reaktion mit der kleinsten Menge an Glutamat erfolgt, muss der Raum zwischen den Neuronen einem ruhigen Zimmer entsprechen. Glutamat folgt auch dem Goldlöckchen-Prinzip – zu wenig Signalisierung in neuronalen Netzwerken ist unterdurchschnittlich, aber zu viel kann neurotoxisch sein. Aus diesen Gründen muss das Glutamat im extrazellulären Raum zwischen den Neuronen kontinuierlich entfernt werden.
Die Neurotransmitter-Säuberung ist üblicherweise eine Kombination aus (1) dem Rücktransport eines Teils des Neurotransmitters in die Zellen und (2) der Inaktivierung des Neurotransmitters, der noch im Raum zwischen den Zellen schwimmt. Während der erste dieser Prozesse auf Glutamat zutrifft, gibt es kein enzymatisches Inaktivierungssystem für Glutamat im Extrazellulärraum. Das bedeutet, dass Glutamat kontinuierlich mit seinen Rezeptoren interagieren kann, bis es wegdiffundiert oder von zellulären Transportern zur Wiederverwendung/Recycling aufgenommen wird.
Da es in den Zwischenräumen der Nervenzellen keine Enzymsysteme gibt, die Glutamat inaktivieren, ist es wichtig, die Nervenzellen gegen eine übermäßige Glutamaterregung zu unterstützen. Astrozyten leisten einen Teil dieser Unterstützung.
Ein Teil des Glutamats kann in Neuronen aufgenommen werden. Dies geschieht durch exzitatorische Aminosäuretransporter (d.h. Glutamattransporter), aber ein Großteil des freigesetzten Glutamats wird von einer Art von Gliazellen, den Astroglia oder Astrozyten, aufgenommen. Astroglia umgeben Synapsen und spielen wichtige Rollen in Bereichen wie der Reparatur des Nervensystems, der metabolischen Unterstützung der Neuronen und der Neurotransmitter-Reinigung. Die Kombination aus Neuronen und unterstützenden Astroglia ist für die Entleerung des synaptischen Spalts von Glutamat verantwortlich, um das Signal auszuschalten und das System für die Erzeugung und Ausbreitung des nächsten Glutamatsignals zurückzusetzen. In dieser Aufräumfunktion schützen Astroglia die Neuronen vor Glutamat-Exzitotoxizität.
Nachdem Glutamat von Astrozyten aufgenommen wurde, reagiert es mit Ammoniak und bildet durch die Aktivität der Glutaminsynthetase Glutamin. Das Glutamin wird dann in die extrazelluläre Flüssigkeit exportiert, wo es von den Neuronen aufgenommen wird und der Glutamat-Syntheseprozess erneut beginnt. Diese Abfolge von Ereignissen wird als Glutamat-Glutamin-Zyklus bezeichnet: Auf diese Weise stellt das Nervensystem sicher, dass es einen ausreichenden Vorrat an Glutamat aufrechterhält.
Glutamat und Langzeitpotenzierung
Glutamat und seine Rezeptoren sind zentrale Elemente bei der Gedächtnisbildung und -abfrage, da sie eine Rolle im zellulären Schlüsselmechanismus des Gedächtnisses und des Lernens, der Langzeitpotenzierung (LTP), spielen.
LTP ist eine Form der synaptischen Plastizität, ein Begriff, der sich auf die biochemischen Prozesse bezieht, durch die Synapsen auf Aktivitätsmuster reagieren, entweder durch Verstärkung als Reaktion auf erhöhte Aktivität oder durch Schwächung als Reaktion auf verringerte Aktivität. LTP ist die persistierende Verstärkungskomponente der Plastizität. Sie ist einer der wichtigsten zellulären Mechanismen, die der Art und Weise zugrunde liegen, wie das Gehirn Erinnerungen kodiert.
LTP tritt in vielen Hirnregionen auf, die an Gedächtnisprozessen beteiligt sind, darunter der Neokortex, die Amygdala und das Striatum, aber im Hippocampus ist sie am besten erforscht. Verschiedene Bereiche des Gehirns können unterschiedliche molekulare Mechanismen der LTP haben, aber insgesamt spielt die Glutamat-Signalisierung die größte Rolle.
Lernen und Gedächtnis sind vermutlich grundsätzlich assoziativ. Das bedeutet, dass wir in der Lage sind, neue Informationen besser abzurufen, wenn wir sie mit etwas assoziieren, das wir bereits kennen. Die Glutamat-Signalisierung hat einzigartige Eigenschaften, die es den Neuronen erlauben, Assoziationen zu bilden, und ist somit die Grundlage der Gedächtnisbildung.
Hinweis: In den nächsten Abschnitten werden die Mechanismen, die synaptische Koinzidenz und assoziative Eigenschaften ermöglichen, für interessierte Leser näher erläutert. Für diejenigen, die nur das große Bild wollen, ist der wichtigste Punkt, dass Glutamat den Neuronen erlaubt, Informationen zu assoziieren.
Der Glutamat-NMDA-Rezeptor ist einer der prominentesten Intermediäre in der LTP. Er ist sowohl ein ligandenabhängiger (d.h., er reagiert auf die Bindung eines chemischen Botenstoffs – in diesem Fall Glutamat) als auch ein spannungsabhängiger Ionenkanal (d.h., er reagiert auf Veränderungen der elektrischen Signalisierung). Die Bindung von Glutamat an Neuronen beeinflusst beide Prozesse gleichzeitig. Diese einzigartige Eigenschaft ermöglicht es dem NMDA-Rezeptor, (1) synaptische Koinzidenz (d.h. die gleichzeitige Aktivierung eines präsynaptischen und eines postsynaptischen Neurons) zu erkennen und (2) assoziative Eigenschaften zu besitzen (d.h. in der Lage zu sein, zwei Ereignisse auf synaptischer Ebene miteinander zu verknüpfen). In einem größeren Maßstab führt dies dazu, dass das Gehirn durch LTP in der Lage ist, neuronale Schaltkreise und größere Netzwerke kontinuierlich zu verändern, wenn es neue Informationen lernt.
Die Aktivierung eines präsynaptischen Neurons bewirkt die Freisetzung von Glutamat, das dann an postsynaptische ionotrope Glutamatrezeptoren – NMDA und AMPA – bindet. Bei einem ruhenden Membranpotential ist der Ionenkanal der NMDA-Rezeptoren durch Magnesium (Mg2+) blockiert, was den Fluss von Kalziumionen (Ca2+) durch den Kanal verhindert. Wenn die richtige elektrische Ladung über der Zellmembran auftritt, wird diese Mg2+-Blockade aufgehoben und Ca2+ kann eintreten. Dieser Prozess des Entzugs von Mg2+-Ionen, um den Eintritt von Ca2+ zu ermöglichen, wird als Membrandepolarisation bezeichnet und wird durch die Glutamat-Aktivierung der AMPA-Rezeptoren erreicht. Die Aktivierung der AMPA-Rezeptoren ermöglicht, dass Ionenkanäle für den Einstrom von Natrium (Na+) durchlässig werden. Dieser Einstrom verändert die elektrischen Eigenschaften der Zellmembran, was ein erregendes postsynaptisches Potenzial verursacht. Der NMDA-Rezeptor ist durchlässig für den Einstrom von Na+, den Ausstrom von Kalium (K+) und, besonders wichtig, für den Einstrom von Kalzium (Ca2+). Nach Aktivierung und Öffnung der NMDA-Ionenkanäle wird durch den Ca2+-Einstrom in das postsynaptische Neuron (ein wesentlicher Schritt bei der LTP) eine Kaskade biochemischer Ereignisse ausgelöst, die die synaptische Stärke verändert. Durch die Aktivierung der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) fördert Ca2+ die Insertion zusätzlicher AMPA-Rezeptoren in die postsynaptische Membran und erhöht deren Kanalleitfähigkeit. Die zusätzlichen AMPA-Rezeptoren erhöhen die Ansprechbarkeit der postsynaptischen Neuronen auf Glutamat. Folglich verursacht die nächste Freisetzung von Glutamat durch das präsynaptische Neuron ein größeres erregendes postsynaptisches Potenzial – die Synapse ist stärker geworden.
Ein Neuron verändert sich, wenn es auf ein Glutamatsignal reagiert. Einige dieser Veränderungen machen es wahrscheinlicher, dass das Neuron in Zukunft auf Glutamat reagieren wird, was die Verbindungen zwischen den Neuronen stärkt.
Der NMDA-Rezeptor ist ein molekularer Schalter für die Induktion von synaptischer Plastizität. Seine einzigartigen Eigenschaften tragen dazu bei, einige wichtige Merkmale der LTP zu erklären, die es ihm ermöglichen, die Gedächtnisbildung zu unterstützen. Zum Beispiel erfordert die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren eine postsynaptische Depolarisation. Diese erfolgt durch die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren, nachdem Glutamat von den präsynaptischen Neuronen freigesetzt wurde. Diese Kombination von zellulären Ereignissen stellt sicher, dass LTP nur dann induziert wird, wenn die präsynaptische Zelle vor der postsynaptischen Zelle feuert (zeitliche Spezifität) und dass LTP nur an Synapsen induziert wird, die eine Stimulation erhalten (Input-Spezifität). Dadurch wird die Spezifität der verstärkten Verbindungen gewährleistet.
LTP wird durch mehrere neurobiologische Wege gefördert, die der Gedächtnisbildung und -konsolidierung zugrunde liegen. Während die Glutamat-Signalisierung entscheidend für LTP ist, funktioniert sie nicht isoliert. Zum Beispiel verstärken cholinerge Projektionen (Nervenzellen, die Acetylcholin als Neurotransmitter verwenden) zum Hippocampus die glutamaterge synaptische Übertragung und die LTP.
Glutamat-Exzitotoxizität
Ein scheinbar paradoxer Aspekt der glutamatergen Neurotransmission ist, dass sie essentiell für die Entwicklung und Funktion des Gehirns ist, aber auch toxisch, wenn sie im Übermaß auftritt, ein Effekt, der als Glutamat-Exzitotoxizität bekannt ist.
In einem gesunden Gehirn wird fast das gesamte Glutamat (99,99 %) in den Zellen gespeichert und nur in kleinen Mengen freigesetzt, wenn es benötigt wird, um eine Signalantwort zu erzeugen. Da Signalisierung ein auf Veränderung basierendes Ereignis ist, leeren Neuronen und Astrozyten den extrazellulären Raum zwischen diesen Signalen von Glutamat. Wenn jedoch die Umstände zu hohen Glutamatkonzentrationen im synaptischen Spalt führen, kann dies eine übermäßige Aktivierung der NMDA-Rezeptoren verursachen (d. h.,
Glutamat-Exzitotoxizität (manchmal auch als glutamaterger Sturm bezeichnet) bezieht sich auf die Schädigung von Nervenzellen, die durch eine übermäßige Stimulation von NMDA- und AMPA-Rezeptoren durch Glutamat verursacht wird.
Anhaltende Erregung von NMDA-Rezeptoren kann zu einem übermäßigen Eintritt von Ca2+ in Neuronen führen. Eine NMDA-Überstimulation erhöht auch die intrazellulären Ca2+-Spiegel, indem sie die Mechanismen der Kalzium-Homöostase innerhalb der Zellen beeinflusst. Intrazelluläre Spiegel von freiem Calcium werden normalerweise auf sehr niedrigen Konzentrationen im Verhältnis zu extrazellulären Spiegeln gehalten. Der übermäßige Anstieg des intrazellulären Ca2+-Spiegels löst eine Reihe von zellschädigenden Prozessen aus, die letztendlich zum Zelltod durch einen Prozess namens Apoptose führen. Ein Ungleichgewicht des Calciums kann Enzyme aktivieren, die die Integrität und Funktion der DNA, der Zellmembranen und der intrazellulären Organellen, insbesondere der Mitochondrien, stören. Kalzium kann das Anschwellen der Mitochondrien verursachen, was zur Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und zur Unterbrechung der Energieproduktion der Zelle (d. h. der Erzeugung von ATP) führt. Diese Prozesse sind zwar für sich genommen schädlich, erzeugen aber positive Rückkopplungsschleifen, die die Zellschädigung beschleunigen und schnell zur neuronalen Selbstzerstörung durch Proteinabbau, Bildung freier Radikale und Lipidperoxidation führen.
Glutamat-Signalstapel
Der wichtigste Designfaktor für einen Glutamat-Signalstapel ist die Förderung der Rezeptorsensitivität für Glutamat bei gleichzeitigem Schutz vor übermäßiger Glutamat-Signalisierung. Weitere Überlegungen sind die Unterstützung von (1) Enzymfunktionen, die an der Glutamatsynthese, -signalisierung und -säuberung beteiligt sind, und (2) endogenen neuroprotektiven Systemen.* Setzen wir diese Teile zusammen.
Da die Glutamatsignalisierung dem Goldlöckchen-Prinzip folgt, ist es wichtig, endogene regulatorische Prozesse zu unterstützen, die eine LTP ermöglichen. Das bedeutet, die Unterstützung zu bieten, die den Glutamatrezeptoren (wie NMDA und AMPA) hilft, besser ausgerüstet zu sein, um niedrige Glutamatspiegel zu erkennen, während sie auf hohe Spiegel nicht überreagieren (d.h. genau die richtige Menge an Reaktion).
Sehr viele Inhaltsstoffe spielen eine Rolle bei der Förderung einer ausgewogenen Glutamatsignalisierung und/oder der Unterstützung der Rezeptoren. Celastrus paniculatus könnte neuroprotektiv gegen Exzitotoxizität sein, möglicherweise durch Modulation der NMDA-Rezeptoraktivität.* Huperzin A scheint eine ausgewogene NMDA-Rezeptorbindung zu unterstützen und könnte Glutamat-Exzitotoxizität verhindern, indem es die Glutamat-induzierte Kalziummobilisierung reduziert.* Vitamin C und Pyrrolochinolinchinon (PQQ) könnten NMDA-Glutamatrezeptoren unterstützen, was einen Schutz gegen Exzitotoxizität bieten könnte.* Taurin kann die Affinität von NMDA-Glutamatrezeptoren zu Glycin, das für ihre Aktivierung benötigt wird, verringern und trotzdem LTP induzieren.*
In späteren Phasen der LTP erfordert die Verstärkung der synaptischen Verbindungen intrazelluläre Gentranskription und Proteinsynthese. Der Kalziumeintritt in das postsynaptische Neuron aktiviert die Adenylatzyklase und führt zur Produktion von zyklischem AMP (cAMP). cAMP ist ein zweiter Botenstoff. Er fungiert als wichtiges Signalmolekül innerhalb von Zellen. Im Wesentlichen lauscht es auf Hormonsignale, die an der Außenseite der Zellen registriert werden (und nicht ins Innere gelangen können), und gibt diese Botschaften dann ins Zellinnere weiter. Eine der Botschaften, die cAMP liefert, aktiviert Signalwege, die zu einer Hochregulierung der mRNA-Translation führen, die die späte LTP aufrechterhält. LTP wird auch durch die Aktivität von Phosphodiesterase-4 (PDE4) reguliert, dem Enzym, das cAMP hydrolysiert. Es wurde gezeigt, dass sowohl die Aktivierung der Adenylatzyklase als auch die Hemmung der Phosphodiesterase eine lang anhaltende LTP fördert.
cAMP ist ein Beispiel für einen Wippeffekt in einem Signalweg. Die Adenylatzyklase ist an einem Ende und treibt die cAMP-Produktion nach oben, aber PDE4 ist am anderen Ende und drückt sie wieder nach unten. Coleus forskohlii und Artischockenextrakt wurden in den Stack aufgenommen, um synergistisch auf die synaptische Plastizität einzuwirken, indem sie den Push-Pull-Effekt des cAMP-Signalwegs beeinflussen. Forskolin (gefunden in Coleus forskohlii) kann eine späte LTP induzieren, indem es die Aktivität der Adenylatzyklase unterstützt, was zu erhöhten intrazellulären cAMP-Spiegeln führt,* während Artischocke die cAMP-Spiegel indirekt über Effekte auf PDE4 erhöhen könnte, was die intrazellulären cAMP-Spiegel weiter erhöht.* Dieser Pull-Effekt wird durch Koffein und Theobromin, die ebenfalls Effekte auf PDE4 ausüben, weiter unterstützt.*
Angesichts der wichtigen Rolle von Kalzium in den Mechanismen der LTP ist die Aufrechterhaltung eines adäquaten Kalziumspiegels im Gehirn essentiell für die synaptische Stärkung. Das enthaltene Vitamin B5 in seiner Kalziumsalzform (Kalziumpantothenat) wirkt als kleiner Kalziumspender, um die Kalziumpools zu vergrößern.* Die Kalziumverfügbarkeit wird durch Vitamin D3 (als Cholecalciferol) unterstützt, das die Kalziumaufnahme aus der Nahrung erleichtert.*
Weitere Inhaltsstoffe in unserem Stack, die Aspekte der Glutamatsignalisierung unterstützen, sind
(1) Vitamin B3 (Niacinamid) wird als Coenzym im Enzym Glutamat-Dehydrogenase verwendet;*
(2) Carnitin (aus Acetyl-L-Carnitin) kann metabotrope Glutamatrezeptoren unterstützen und schützen;*
(3) Neuroadaptogene wie Ginkgo biloba und Rhodiola rosea können Neuronen vor übermäßiger Glutamaterregung schützen;*
(4) Neurolipid-Verbindungen Phosphatidylserin und Docosahexaensäure (DHA) werden in Zellmembranen verwendet und scheinen eine ausgewogene Glutamatrezeptor-Signalisierung und -Funktion zu unterstützen.*
Nährstoffe zur Unterstützung der Glutamat-Neurotransmission Infografik:
Warum sollten Sie Glutamat-Pfade und -Prozesse unterstützen?
Glutamat ist einer der wichtigsten Neurotransmitter im Gehirn und der wichtigste neuronale Aktivator. Durch seine Bindung an NMDA- und AMPA-Rezeptoren ist Glutamat ein Schlüsselelement in den zellulären Mechanismen, die Gedächtnis und Lernen unterstützen. Aufgrund dieser und anderer Rollen ist Glutamat entscheidend für die Entwicklung des Gehirns und die kognitive Leistungsfähigkeit. Aber Glutamat unterliegt auch dem Goldlöckchen-Prinzip: Eine übermäßige Glutamat-Signalisierung kann neurotoxisch sein. Unter idealen Umständen erlauben die selbstregulierenden Fähigkeiten des Gehirns, dass es „genau die richtige Menge“ an Glutamatsignalisierung hat. Die richtigen Mengen werden an den richtigen Stellen und für die richtige Zeit freigesetzt. Aber die Umstände sind nicht immer ideal.
Die meisten von uns können etwas zusätzliche Unterstützung in Zeiten gebrauchen, in denen die Anforderungen hoch sind oder unsere Fähigkeit übersteigen, sie zu bewältigen. Der Körper (und das Gehirn sind da nicht anders). Sie haben enorme Fähigkeiten, sich anzupassen. Aber diese Fähigkeiten sind nicht unendlich. Und sie sind effektiver, wenn sie unterstützt werden.
Durch die Unterstützung des glutamatergen Systems wird das Ziel verfolgt, (1) die Optimierung der allgemeinen Gehirnfunktion zu fördern und (2) Nährstoffressourcen bereitzustellen, die bei Bedarf von den grundlegenden Bahnen genutzt werden können, die den bemerkenswerten Fähigkeiten des Gehirns zur synaptischen Plastizität zugrunde liegen – der Fähigkeit, neuronale Schaltkreise und Netzwerke als Reaktion auf kognitive Anforderungen anzupassen und zu stärken.
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