Der Grippeimpfstoff wirkt, indem er den Körper dazu anregt, Antikörper zur Bekämpfung von Viren mit molekularen Bestandteilen zu produzieren, die denen des Impfstoffs ähneln. Die Wirksamkeit des Impfstoffs hängt von mindestens drei Faktoren ab: 1) wie genau die Bestandteile des Impfstoffs mit denen des Virus übereinstimmen, das den Ausbruch einer bestimmten Saison verursacht; 2) wie effektiv der Körper zur Produktion von Antikörpern angeregt wurde; und 3) wie lange diese Antikörper anhalten. Einige Saisons sind besser als andere, was die Übereinstimmung des Impfstoffs mit den Viren angeht, die am Ende tatsächlich Ausbrüche verursachen. Je besser die Übereinstimmung, desto besser der Schutz. Da die Grippeviren jedoch schnell mutieren, nimmt der Grad der Übereinstimmung in jeder Saison dramatisch ab. Außerdem neigen verschiedene Personengruppen dazu, unterschiedlich stark auf den Impfstoff mit der Produktion von Antikörpern zu reagieren. Personen mit einer stärkeren Reaktion auf den Impfstoff haben daher einen besseren und länger anhaltenden Schutz. Außerdem nimmt der Schutz ab, wenn die Antikörperspiegel abnehmen (um etwa 50 % in den ersten sechs Monaten, mit einer gewissen Abflachung in den nächsten Jahren). Dies sind die Gründe, warum die CDC jährliche Grippeimpfungen für einen ausreichenden Schutz in jeder Grippesaison empfiehlt.