Genomsequenzierungsstudien können langweilig sein. Es ist nicht so, dass es zu viele davon gibt, obwohl das sicher vorkommt, aber manchmal sagen sie uns einfach nichts Neues. Das war der Fall, als ich letzte Woche von Medscape gebeten wurde, einen Artikel in einem kommenden Bericht des New England Journal of Medicine über die Sequenzierung der Genome von Uterusmyomen zu schreiben.
Ich hätte nie erwartet, „Myom“ und „Genom“ im selben Satz zu lesen.
SEQUENZIERUNG VON FIBROIDENGENOMEN
Fibrome sind große gutartige Tumore, die, oft in Gruppen wie Trauben, in den Gebärmüttern von etwa drei Viertel aller Frauen wachsen. Ich bin ihnen persönlich begegnet, als ich auf dem OP-Tisch lag und mein Geburtshelfer meine mittlere Tochter aus der Mitte zog, der senkrechte Kaiserschnitt war wie die Halbierung eines Spaghettikürbisses.
„Oh je! Hier, hilf mir mal!“, sagte mein Arzt zu einer Schwester, die mit einem Tablett bereitstand. Ich dachte, Sarah hätte vielleicht einen Zwilling bekommen.
„Ricki, wir haben hier ein paar Myome. Das hier ist so groß wie ein Baseball!“ Ich hoffte, sie redete nicht über den Kopf meiner Tochter. Ich hatte wohl Glück, dass ich die Dinger herausbekam, bevor sie sich bemerkbar machten.
Bis zu dem Medscape-Auftrag hatte ich nicht mehr über Myome nachgedacht. Die Forscher von der Universität Helsinki führten alle möglichen Analysen durch: Ganzgenom-Sequenzierung, um die Punktmutationen aufzuspüren, aber auch um die Arten von Mutationen zu identifizieren, die bei der Sequenzierung übersehen werden – Kopienzahlvarianten, Indels (Insertionen und Deletionen) und Rearrangements.
Die Forscher untersuchten 38 Myome von 30 Frauen. Zwei Mutationen waren bereits bekannt, die in Myomzellen vorkommen – eine in einem Onkogen, eine in einem Tumorsuppressor-Gen. Die Forscher wählten Tumore zur Untersuchung aus, die eine dieser Mutationen aufwiesen, um sie mit Tumoren zu vergleichen, die sie nicht hatten.
Alle diese Arbeiten zeigten letztlich, dass sich Fibrome sehr ähnlich sind, sogar in verschiedenen Gebärmüttern. Aber innerhalb einer Frau sind sie klonal verbunden, wie diese Bäume (Pappeln? Ich bin ein botanischer Dummkopf), die alle unter der Erde verbunden sind. Die Fibrome in einer Gebärmutter stammen in der Regel von einem Leittumor ab, und die Forscher entschlüsseln die Abstammungslinien, indem sie die Genome verschiedener Fibrome anhand gemeinsamer Chromosomenanomalien abgleichen.
Auf DNA-Ebene fanden die neu berichteten Experimente nicht viel. Keine Mutationen in p53, keine Punktmutationen außer den beiden üblichen Verdächtigen, keine Indels oder große Wiederholungen.
Aber auf der Chromosomenebene sah es anders aus. Die Forscher entdeckten, was wie das gleiche chromosomale Chaos aussieht, das ein Markenzeichen einer Krebszelle ist.
Ich habe einmal einen Artikel in The Scientist mit „In cancer, the genome is shot to hell.“ eröffnet. Aus irgendeinem Grund hat dieser Satz ein Echo gefunden, oder vielleicht habe ich ihn auch nur versehentlich geklaut. Das chromosomale Chaos einer Krebszelle wird als Chromothripsis bezeichnet.
Es ist wie ein zytologischer Mega-Orgasmus, ein paar Chromosomen erleben ein donnerndes, einmaliges explosives Ereignis, das sie in Stücke zerschmettert. Dann kommen die DNA-Reparaturtruppen zum Einsatz, nur dass sie es vermasseln. Wenn die Chromosomen tatsächlich pulverisiert worden sind, wird die Zelle in Richtung Apoptose (Untergang) geleitet, wenn sie den Ausgangspunkt des Zellzyklus erreicht. Wenn aber nur ein paar Chromosomen kaputt sind, versuchen die DNA-Reparatur-Enzyme, sie zusammenzuflicken. Und scheitern. Das Ergebnis ist ein chromosomales Durcheinander, die Bremse des Zellzyklus ist für immer aufgehoben.
Da Chromothripsis bisher nur in Krebszellen bekannt war, nicht aber in den klumpigen, gutartigen Myomen, nannten die Forscher das, was sie sahen, „interconnected complex chromosomal rearrangements“ oder „CCRs“, was für mich bisher Creedence Clearwater Revival bedeutete, die cleancut 60er-Jahre-Band, die alle Mütter liebten.
Das ist also neu, Chromothripsis in gutartigen Tumorzellen. Hoffentlich gibt dieser Befund einen Hinweis darauf, was man tun kann, damit Geburtshelfer ihren Kaiserschnitt-Patientinnen nicht sagen müssen, dass sie Baseballs zur Welt gebracht haben. Aber wenigstens hatten meine Baseballs keine Haare und Zähne in sich.
TERATOMAS: DIE ‚MONSTER‘ MASSEN
Das, was ich letzte Woche über Myome schrieb, erinnerte mich an eine viel interessantere gutartige Wucherung, ein Teratom. Griechisch für „Ungeheuer-Masse“, ist ein Teratom eine Ausstülpung normaler embryonaler Teile in einer Person, einschließlich Vertretern der drei Schichten des Embryos. Ein Teratom ist abgekapselt und befindet sich eindeutig an der falschen Stelle, zum Beispiel in einem Eierstock.
Ein Teratom kann Haare, Zähne, Haut und gelegentlich auch ein Stückchen Drüse, einen Finger oder einen Augapfel enthalten. Es entsteht in der Regel aus einem eigensinnigen Spermium oder einer Eizelle, die ihr Entwicklungsprogramm fälschlicherweise aktiviert hat, oder aus einer Körperzelle, die aus einem frühen Embryo entkommen ist und nicht bemerkt hat, dass sie nicht mehr Teil des Ganzen ist. Reste eines Zwillings können auch als Teratom erscheinen, sind aber nicht ganz dasselbe.
Teratome sind in der Geschichte der Wissenschaft wichtig, weil ihre Untersuchung zur Entdeckung der menschlichen embryonalen Stammzellen (hES) führte, über die ich vor einigen Jahren in The Scientist und in einer Aufsatzsammlung berichtete. Ein kurzes Googeln ergab, dass ich diese Fakten in einer Dissertation ausgegraben habe.
Die Ära der Stammzellen wird gewöhnlich auf das Jahr 1981 datiert, als ES-Zellen aus Mäusen gewonnen wurden. Diese Arbeit hat fast 4.000 Zitate. Aber der Begriff „embryonale Stammzelle“ taucht tatsächlich zum ersten Mal in einer Arbeit aus dem Jahr 1970 auf, die von einem Forscher am Jackson Lab, Leroy Stevens (464 Zitate), stammt, der in den 1950er Jahren begann, die Zellen aus Mäusen mit Teratomen zu isolieren.
Mein Aufsatzbuch heißt Discovery: Windows On The Life Sciences, erschienen bei Blackwell im Jahr 2000. Acht Menschen auf dem Planeten haben es gelesen, obwohl eine einsame Rezension andeutet, dass es nicht so schrecklich ist, wie sein Amazon-Rang vermuten lässt. Und Amazon hat den Titel falsch geschrieben. Wie auch immer, „Discovery“ enthält eine meiner Lieblingsbeschreibungen, und weil Wiley Blackwell phagocytiert hat und ich nicht weiß, wen ich um Erlaubnis bitten soll, meine eigene Arbeit zu zitieren, hier ist sie:
„Es ist der Stoff, aus dem Talkshows sind. Eine 800 Pfund schwere Masse im Unterleib einer Frau enthält Zähne und Haare und ein Durcheinander von Gewebetypen. Eine Fernsehsendung namens „The World’s Most Frightening Video“ zeigt einen Mann mit einem zweiten Gesicht – einer zusätzlichen Nase und einem Mund, die sich im Einklang mit seinen normalen bewegen.
Die medizinische Literatur bietet ebenso seltsame Berichte: ein neugeborenes Mädchen mit „der unterentwickelten unteren Hälfte eines menschlichen Körpers“ in ihrem unteren Rücken, ein junger Mann mit einer „großen grünlichen Masse, die das linke Auge ersetzt“, die Stücke von Knorpel, Fett, Muskeln, Darm und Gehirn eines Embryos enthält.
In einem anderen Fall zeigt ein Röntgenbild deutlich einen perfekten Satz Backenzähne, eingebettet in etwas, das ein Kiefer zu sein scheint – im Becken einer Frau. Und etwa ein Dutzend Berichte beschreiben junge Männer, die früh in die Pubertät kamen und dann die charakteristischen Zellschichten eines Embryos in ihren Zirbeldrüsen, die sich in ihrem Gehirn befinden, wachsen ließen! Häufiger sind schwangere Frauen, die keinen Embryo oder Fötus austragen, sondern ungeordnete Massen von spezialisiertem Gewebe, die amorphe Klumpen abgeben, die manchmal auch Zähne und Haare enthalten. Ähnliche Wucherungen entstehen bei Männern, in bestimmten Hodentumoren.“
Um mein Wissen aufzufrischen, googelte ich Teratome und fand viele Abhandlungen aus den 1980er Jahren, Buchkapitel und Forschungsauftragslabore, die hES-Zellen und induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) von Kunden in Mäuse einsetzen. Wenn sich im Bauch der Nager Teratome bilden, dann haben die transplantierten Zellen das definierende Kriterium der Pluripotenz erfüllt, denn aus ihnen entstehen alle drei Gewebeschichten des Embryos: Ektoderm und Endoderm, die das Mesoderm umschließen.
Wie unterscheiden sich Myome und Teratome, außer im Aussehen? Es scheint, dass Myome durch Veränderungen in den Genen entstehen, wenn auch durch bekannte, während Teratome durch Veränderungen in der Genexpression entstehen. Die Gene eines Myoms mutieren, und seine Chromosomen zersplittern. Ein Teratom war einst eine einzelne Zelle, die versuchte, sich in einen organisierten Embryo zu verwandeln, als sie sich teilte, nur um dann nur einen Zahn oder ein Büschel zu produzieren, eingewickelt in eine Art Hülle wie eine Kalifornien-Rolle.
Beide Arten von Wucherungen – Myome und Teratome – sind ziemlich faszinierend. Sie lassen mich erneut darüber staunen, wie eine befruchtete Eizelle in der Lage ist, auf ihr Genom zuzugreifen, und dass alle ihre Nachkommenzellen dies auf eine Weise tun, die etwas so wunderbar Komplexes und Schönes wie einen menschlichen Körper bildet.