30.4 Aminoglicosidi
Gli antibiotici aminoglicosidi, che sono alcuni degli antibiotici più antichi e sono membri delle “Big Four” classi di antibiotici (β-lattamici, macrolidi tetracicline e aminoglicosidi), si sono dimostrati una parte preziosa del nostro armamentario antimicrobico sin dalla loro introduzione nella pratica più di 60 anni fa.
Nonostante la loro tossicità intrinseca, gli aminoglicosidi rimangono un prezioso componente dell’armamentario antibiotico. Nefrotossicità, ototossicità e neurotossicità sono i principali effetti avversi degli aminoglicosidi.
Tutti gli aminoglicosidi causano nefrotossicità, neurotossicità e ototossicità, prolungando gli effetti dei bloccanti neuromuscolari. Gli aminoglicosidi possono causare danni al feto se somministrati a una donna incinta.
In generale, gli aminoglicosidi sono attivi in un ampio spettro di organismi aerobi Gram-negativi e Gram-positivi, così come i micobatteri. Da notare che i batteri anaerobi sono intrinsecamente resistenti agli aminoglicosidi.
Rispetto ad altre classi di antibiotici, gli aminoglicosidi dimostrano una relativa stabilità contro lo sviluppo di resistenza.
Nonostante l’introduzione di nuovi agenti antimicrobici meno tossici, gli aminoglicosidi continuano a servire un ruolo utile nel trattamento di gravi infezioni enterococciche, micobatteriche e batteriche Gram-negative.
Tutti questi farmaci hanno una struttura chimica simile, che rappresenta una serie di aminociclitoli legati glicosidicamente – streptamina, 2-deossistreptamina o streptidina – e amino zuccheri come D-glucosamina e kanosamina (Fig. 30.30.).
Fig. 30.30. Aminociclitoli-streptamina, 2-deossistreptamina, streptidina, e gli amino zuccheri D-glucosamina e kanosamina.
Questo gruppo di antibiotici comprende almeno otto farmaci: streptomicina (30.4.1), neomicina (30.4.2), e paromomicina (30.4.3) (Fig. 30.31.), e gentamicina strutturalmente molto correlata (30.4.4), kanamicina (30.4.5), amikacina (30.4.6), netilmicina (30.4.7), e tobramicina (30.4.8) (Fig. 30.32.).
Fig. 30.31. Antibiotici aminoglicosidi streptomicina, neomicina e paromomicina.
Fig. 30.32. Antibiotici aminoglicosidi gentamicina, kanamicina, amikacina, netilmicina e tobramicina.
Di questi, gentamicina e tobramicina sono i più frequentemente prescritti.
La streptomicina (30.4.1) è stata la prima della classe di antibiotici aminoglicosidi ad essere scoperta, ed è stato il primo rimedio antibiotico per la tubercolosi. La streptomicina è un farmaco ad ampio spettro che è efficace sia contro i batteri Gram-positivi che Gram-negativi ha dimostrato di essere altamente efficace nel trattamento di un gran numero di malattie infettive. Tuttavia, il suo uso principale rimane come farmaco antitubercolare.
La treptomicina è derivata dall’actinobatterio Streptomyces griseus in un mezzo che contiene glucosio come fonte di carbonio, farina di soia come fonte di azoto e un certo numero di sali inorganici (NaCl, K2HPO4, CaCl2, FeSO4).
Gli antibiotici aminoglicosidi strettamente correlati sono la neomicina (30.4.2), che si prepara per fermentazione dell’actinomicete Streptomyces marinensis, e la paromomicina (30.4.3), che si prepara per fermentazione di vari ceppi di Streptomyces come S. rimosus.
La neomicina consiste in una miscela di due isomeri, la neomicina B (30.4.2) e la neomicina C, insieme a piccole quantità di un prodotto di degradazione, la neomicina A. La neomicina è efficace contro la maggior parte degli organismi Gram-negativi, tranne P. aeruginosa e i batteri anaerobi. È usata principalmente in formulazioni topiche per la prevenzione e il trattamento di infezioni superficiali della pelle, dell’orecchio e dell’occhio, così come in soluzioni per instillazioni urinarie (cateteri) e in soluzioni di irrigazione peritoneale in chirurgia addominale.
Paromomicina (30.4.3) è un antibiotico aminoglicoside relativamente nuovo ad ampio spettro che è attivo contro i Gram-negativi e molti batteri Gram-positivi, così come alcuni protozoi e cestodi. La paromomicina orale è usata per trattare giardiasi, amebiasi e criptosporidiosi. La paromomicina topica è attualmente usata per trattare la leishmaniosi viscerale.
La fermentazione di Micromonospora purpurea o Micromonospora echinospora in un brodo contenente amido come fonte di carbonio, farina di soia come fonte di azoto, e sali inorganici, come K2HPO4, CaCO3, FeSO4, e CoCl2, produce una miscela complessa – una famiglia di antibiotici chiamata gentamicina – che è composta da una miscela di componenti e frazioni correlate. Tre componenti principali sono la gentamicina C1 (30.4.4) (vedi Fig. 30.32.), la gentamicina C1a e la gentamicina C2, che costituiscono circa l’80% della gentamicina e sono state trovate per avere la più alta attività antibatterica.
La gentamicina è stata scoperta nel 1963 e ampiamente utilizzata nelle applicazioni medicinali per trattare i disturbi infettivi generati da K. pneumoniae, E. coli, Serratia marcescens, Citrobacter, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species e Staphylococcus infettivi. Secondo le indicazioni della FDA, la gentamicina è destinata al trattamento della pielonefrite; appendicite; fibrosi cistica; diverticolite; regime aggiuntivo per neutropenia febbrile; infezione genitale femminile; infezione uterina; infezione postnatale; enterocolite necrotizzante in feto o neonato; osteomielite; malattia infiammatoria pelvica; peste; gonorrea; tularemia; profilassi dell’infezione postcolecistectomia, biopsia prostatica transrettale e infezione posttimpanostomia; otite esterna maligna; e intratimpanica o transtimpanica per la malattia di Meniere.
La kanamicina è una miscela di tre componenti principali: kanamicina A (30.4.5) (vedi Fig. 30.32.), B e C. La kanamicina A è il componente principale della kanamicina.
La kanamicina è prodotta dalla fermentazione dello Streptomyces kanamyceticus e ha la stessa modalità di azione della streptomicina. La kanamicina è indicata nel trattamento a breve termine delle infezioni gravi causate da E. coli, specie Proteus, E. aerogenes, K. pneumoniae, S. marcescens e specie Acinetobacter. La kanamicina ha anche il potenziale di indurre tossicità uditiva e talvolta vestibolare, tossicità renale e blocco neuromuscolare.
Amikacin (30.4.6)-1-N-kanamycin A (vedi Fig. 30.32.) è il primo aminoglicoside semisintetico derivato dalla kanamicina A. Mostra tassi di efficacia clinica simili alla gentamicina e il suo potenziale di nefrotossicità e ototossicità è vicino a quello di altri aminoglicosidi. Ma il potenziale di tossicità cocleare merita attenzione. Inoltre, la combinazione di costi del farmaco e tossicità sono le ragioni per cui l’amikacina non è stata ampiamente utilizzata clinicamente.
Netilmicin (30.4.7) (vedi Fig. 30.32.) è anche un aminoglicoside semisintetico derivato dalla sisomicina tramite 1-N-etilazione. È attiva contro la maggior parte dei batteri Gram-negativi e alcuni Gram-positivi, compresi molti ceppi resistenti alla gentamicina. La netilmicina ha dimostrato di essere efficace nelle infezioni Gram-negative del tratto urinario, della pelle e della struttura della pelle e del tratto respiratorio inferiore, così come nelle infezioni intra-addominali, nella setticemia e in altre infezioni varie. Si propone di essere usato nelle infezioni del sangue causate da diversi batteri, ma la netilmicina non ha dimostrato di avere vantaggi significativi rispetto ad altri aminoglicosidi ed è più costosa. Così, il suo valore potenziale è limitato. Inoltre, questo farmaco ha il potenziale di causare problemi ai reni, danni ai nervi o perdita permanente dell’udito, anche a dosi usuali.
Tobramicina (30.4.8) (vedi Fig. 30.32.) è un altro aminoglicoside, che, se confrontato con la gentamicina, ha uno spettro di attività simile contro i batteri Gram-negativi, ma una maggiore attività contro le specie Pseudomonas e ha meno probabilità di causare nefrotossicità. La tobramicina è un prodotto della fermentazione di un actinomicete Streptomyces tenebrarius. I brodi di fermentazione consistono tipicamente in mezzi di coltura cellulare, di una matrice del campione molto complessa che include un certo numero di sali inorganici.
Tobramicina è l’aminoglicoside di scelta per il trattamento delle infezioni confermate di specie Pseudomonas e delle infezioni miste, compreso P. aeruginosa con altri organismi. La tobramicina è ugualmente preferita per il trattamento iniziale di emergenza dei pazienti che hanno, o sono a rischio di sviluppare, gravi infezioni legate a P. aeruginosa. Attualmente, la tobramicina è l’unico antibiotico approvato dalla FDA per il trattamento dei pazienti affetti da fibrosi cistica con una formulazione che è la tobramicina per somministrazione aerosolizzata (soluzione per inalazione o polvere per inalazione).
Gli aminoglicosidi sono antibiotici molto potenti che esercitano i loro effetti sulle cellule batteriche interferendo con il processo di traduzione, portando alla sintesi proteica aberrante che di solito risulta nella morte cellulare.
La capacità battericida degli aminoglicosidi non è stata completamente spiegata. Ma è noto che il farmaco si attacca alla parete della cellula batterica e viene attirato nella cellula attraverso le porine della membrana cellulare. Una volta all’interno della cellula, gli aminoglicosidi si legano al sito aminoacilico dell’RNA ribosomiale 16S all’interno della subunità ribosomiale 30S, portando alla lettura errata del codice genetico e all’inibizione della traslocazione.