Guinguette Marais Poitevin

Trisomics (2n + 1)

La condizione trisomica è anche una condizione di squilibrio cromosomico e può risultare in anomalia o morte. Tuttavia, ci sono molti esempi di trisomiche vitali. Potreste ricordare che abbiamo studiato la trisomia dell’erba Jimson Datura stramonium nel Capitolo 3 (vedi Figura 3-7). Inoltre, le trisomiche possono essere fertili. Quando le cellule di alcuni organismi trisomici sono osservate al microscopio al momento dell’appaiamento meiotico dei cromosomi, i cromosomi trisomici sono visti formare un trivalente, un gruppo associato di tre, mentre gli altri cromosomi formano regolari bivalenti. Quali rapporti genetici potremmo aspettarci per i geni sul cromosoma trisomico? Consideriamo un gene, A, che è vicino al centromero su quel cromosoma, e assumiamo che il genotipo siaA/a/a. Inoltre, se postuliamo che due dei centromeri si separino ai poli opposti come in un normale bivalente e che l’altro cromosoma passi casualmente a uno dei due poli, allora possiamo prevedere le tre segregazioni ugualmente frequenti mostrate nella Figura 18-19. Queste segregazioni risultano in un rapporto gametico complessivo di1A:2A/a:2a:1a/a. Questo rapporto e quello corrispondente a un trisomico di genotipoA/A/a si osservano nella pratica. Se è disponibile un set di tester atrisomico (molto simile al set di tester nullisomico descritto in precedenza), la nuova mutazione può essere localizzata su un cromosoma determinando quale dei tester dà il rapporto speciale.

Figura 18-19

Genotipi dei prodotti meiotici di un trisomico A/a/a. Tre segregazioni hanno la stessa probabilità.

Ci sono diversi esempi di trisomiche vitali negli esseri umani. La combinazione XXY (1 su 1000 nascite maschili) risulta nella sindrome di Klinefelter, maschi con corporatura allampanata che sono mentalmente ritardati e sterili (Figura 18-20). Un’altra combinazione, XYY, si verifica anche in circa 1 su 1000 nascite maschili. Sono stati fatti tentativi per collegare la condizione XYY con una predisposizione alla violenza. Questo collegamento è ancora fortemente dibattuto, anche se ora è chiaro che una condizione XYY non garantisce in alcun modo tale comportamento; tuttavia, diversi avvocati intraprendenti hanno tentato di usare il genotipo XYY come motivo di assoluzione o compassione nei crimini di violenza. I maschi XYY sono solitamente fertili. Le loro meiosi sono del tipo XY; la Y in più non viene trasmessa, e i loro gameti contengono o X o Y, mai YY o XY.

Figura 18-20

Caratteristiche della sindrome di Klinefelter (XXY). (Da F. Vogel e A. G. Motulsky, Human Genetics. Springer-Verlag, 1982.)

Il tipo più comune di aneuploide umano vitale è la sindrome di Down (Figura 18-21), che si verifica con una frequenza di circa lo 0,15% di tutti i nati vivi. Abbiamo già incontrato la forma di traslocazione della sindrome di Down nel capitolo 17. Tuttavia, il tipo di gran lunga più comune di sindrome di Down è la trisomia 21, causata dalla non disgiunzione del cromosoma 21 in un genitore che è cromosomicamente normale. Come ogni meccanismo, la disgiunzione cromosomica è soggetta a errori e a volte produce gameti aneuploidi. In questo tipo di sindrome di Down, non c’è storia familiare di aneuploidia, a differenza del tipo di traslocazione descritto in precedenza.

Figura 18-21

Caratteristiche della sindrome di Down (trisomia 21). (a) Rappresentazione schematica della sindrome in un bambino. (b) Atleti con la sindrome di Down. (Parte a dopo F. Vogel e A. G. Motulsky, Human Genetics. Springer-Verlag, 1982; parte b da BobDaemmrich/The (more…)

La sindrome di Down è legata all’età materna; le madri anziane corrono un rischio molto elevato di avere figli con la sindrome di Down (Figura 18-22). Per questo motivo, l’analisi cromosomica fetale (mediante amniocentesi o prelievo di villi coriali) è ora raccomandata per le madri più anziane. È stato dimostrato anche un effetto meno pronunciato dell’età paterna.

Figura 18-22

L’età materna e la produzione di prole con sindrome di Down. (Da L. S. Penrose e G. F. Smith, Down’s Anomaly. Little, Brown and Company, 1966).

Anche se l’effetto età materna è noto da molti anni, la sua causa non è ancora nota. Tuttavia, ci sono alcune correlazioni biologiche interessanti. È possibile che un aspetto del forte effetto dell’età materna sulla non disgiunzione sia una diminuzione dipendente dall’età nella probabilità di mantenere insieme la tetrade cromosomica durante la profase I della meiosi. L’arresto meiotico degli ovociti (meiociti femminili) nella tarda profase I è un fenomeno comune in molti animali. La meiosi continua solo durante la mestruazione, il che significa che le associazioni cromosomiche corrette nella tetrade devono essere mantenute per decenni. Se ipotizziamo che, accidentalmente nel tempo, queste associazioni hanno una probabilità crescente di rompersi, possiamo immaginare un meccanismo che contribuisce ad aumentare la non disgiunzione materna con l’età. Coerentemente con questa speculazione, la maggior parte della nondisgiunzione relativa all’effetto materno-età è dovuta alla nondisgiunzione in anafase I, non in anafase II.

I fenotipi multipli che compongono la sindrome di Down includono ritardo mentale, con un QI compreso tra 20 e 50; viso largo e piatto; occhi con una piega epicantica; bassa statura; mani corte con una piega in mezzo; e una lingua grande e rugosa. Le femmine possono essere fertili e possono produrre una progenie normale o trisomica, ma i maschi non si sono mai riprodotti. L’aspettativa di vita media è di circa 17 anni e solo l’8% sopravvive oltre i 40 anni.

Le uniche altre trisomiche umane autosomiche che sopravvivono fino alla nascita sono afflitte da trisomia 13 (sindrome di Patau) o trisomia 18 (sindrome di Edwards).Entrambe mostrano gravi anomalie fisiche e mentali. Il fenotipo generalizzato della trisomia 13 comprende un labbro leporino, una testa piccola e malformata, piedi “a dondolo” e un’aspettativa di vita media di 130 giorni. Quello della trisomia 18 include orecchie “da fauno”, una mascella piccola, un bacino stretto e piedi a fondo piatto; quasi tutti i bambini con trisomia 18 muoiono entro le prime settimane dopo la nascita.

La mutazione cromosomica in generale gioca un ruolo importante nel determinare la malattia genetica negli esseri umani. La figura 18-23 riassume i livelli sorprendentemente alti di varie anomalie cromosomiche nelle diverse fasi dello sviluppo umano. Infatti, l’incidenza delle mutazioni cromosomiche si avvicina a quella delle mutazioni genetiche nei nati vivi umani (Tabella 18-1). Questo fatto è particolarmente sorprendente quando ci rendiamo conto che praticamente tutte le mutazioni cromosomiche elencate nella Tabella 18-1 si presentano di nuovo ad ogni generazione. Al contrario, le mutazioni geniche (come vedremo nel Capitolo 24) devono il loro livello di incidenza a una complessa interazione di tassi di mutazione e selezione ambientale che attraversa molte generazioni umane.

Figura 18-23. Il destino di un milione di zigoti umani impiantati.

Tabella 18-1

Incidenza relativa delle malattie umane dovute alla mutazione genica e alla mutazione cromosomica.

Quando le frequenze di varie mutazioni cromosomiche nei nati vivi sono confrontate con le corrispondenti frequenze trovate negli aborti spontanei (Tabella 18-2), diventa chiaro che le mutazioni cromosomiche che conosciamo come anomalie cliniche sono solo la punta di un iceberg di mutazioni cromosomiche. In primo luogo, vediamo che vengono prodotti molti più tipi di anomalie che non sopravvivono alla nascita; per esempio, le trisomie dei cromosomi 2, 16 e 22 sono relativamente comuni negli aborti ma non sopravvivono mai alla nascita. In secondo luogo, le aberrazioni specifiche che sopravvivono fanno parte di un numero molto più grande che non sopravvive; per esempio, la sindrome di Down (trisomia 21) è prodotta con una frequenza quasi 20 volte superiore a quella dei nati vivi. Il confronto è ancora più sorprendente per la sindrome di Turner (XO). Un minimo stimato del 10 per cento dei concepimenti ha un’anomalia cromosomica importante; il nostro successo riproduttivo dipende dal processo naturale di diserbo che elimina la maggior parte di queste anomalie prima della nascita. Per inciso, nessuna prova suggerisce che queste aberrazioni siano prodotte da insulti ambientali ai nostri sistemi riproduttivi o che la frequenza delle aberrazioni stia aumentando.

Tabella 18-2

Numero e tipo di anomalie cromosomiche tra gli aborti spontanei e i nati vivi in 100.000 gravidanze.

MESSAGGIO

La trisomica mostra gli effetti deleteri dello squilibrio del genoma e produce rapporti fenotipici modificati cromosoma-specifici.