Gas! Gas! Presto, ragazzi! Un’estasi di annaspamenti, adattando i goffi caschi appena in tempo; Ma qualcuno ancora urlava e inciampava e si dimenava come un uomo nel fuoco o nella calce.
-Wilfred Owen, Dulce et Decorum Est (1917)
In quasi tutti gli ospedali del mondo, i pazienti oncologici sono trattati con protocolli salvavita e salva arti in costante evoluzione. Il cancro ha afflitto l’umanità per migliaia di anni. Esistono registrazioni di cancro fin dall’antica epoca egizia. Il famoso Papiro Chirurgico Edwin Smith, risalente al 1.600 a.C., descrive un uomo con “tumori sporgenti sul seno”. La traduzione del trattamento per questo caso recita semplicemente: “Non c’è nessun trattamento”. Purtroppo, la storia della chemioterapia è in ritardo di almeno 4.000 anni rispetto a quella della malattia che tratta. E, ironia della sorte, il primo farmaco anticancro dei giorni nostri è nato da un’arma mortale della prima guerra mondiale.
L’iprite solforosa, o gas mostarda, ha la dubbia distinzione di essere una delle armi chimiche originali. Il solfuro di bis-(2-cloroetil) fu sintetizzato per la prima volta dal co-fondatore del London Institute of Physics Frederick Guthrie nel 1860. Guthrie, un profondo sostenitore del progresso della scienza attraverso la sperimentazione piuttosto che la discussione, documentò per la prima volta gli effetti tossici del gas mostarda applicando la sua miscela di etilene e dicloruro di zolfo sulla propria pelle, unendosi così ad altri notabili nelle sale dell’auto-sperimentazione.
Il gas mostarda fu prodotto in massa con il nome di LOST (un acronimo ricavato dai nomi dei suoi sviluppatori) per la società tedesca Bayer AG durante la prima decade del XX secolo. Sfortunatamente, questo si rivelò un tempismo perfetto per l’introduzione della guerra chimica da parte dell’esercito tedesco nel 1917. Il primo attacco fu contro le truppe canadesi. Un anno dopo gli inglesi usarono lo stesso agente per distruggere l'”inespugnabile” linea Hindenburg. Questo culmine della storica offensiva dei 100 giorni delle forze alleate portò alla fine alla fine della prima guerra mondiale.
Varie permutazioni di questo composto furono usate sporadicamente da numerose potenze mondiali nei successivi 25 anni. L’uso malevolo dell’iprite può essere responsabile di quasi 100.000 morti e di un numero di feriti in tempo di guerra circa cinque volte superiore. Infatti, l’iprite solforosa – non un gas o una senape, ma piuttosto un liquido vaporizzato di colore giallo-marrone con un odore simile ai semi di senape – è conosciuta principalmente come un inabilitante piuttosto che come un’arma letale. Gli effetti di questo veleno possono rimanere nascosti da due a 24 ore dopo l’esposizione.
La senape allo zolfo è un vescicante. Esercita i suoi effetti sulle membrane mucose del corpo. La pelle e gli occhi sono tra i primi organi ad essere colpiti. La tossicità di questo agente è dose-dipendente. Mentre concentrazioni più basse possono causare sintomi minori come irritazione della pelle e congiuntivite, titoli più alti possono portare a conseguenze morbose come ulcerazioni necrotiche della pelle e cecità. A concentrazioni ancora più alte, i vapori inalati possono danneggiare il rivestimento della membrana mucosa del tratto respiratorio, portando a un edema polmonare emorragico.
La senape solforosa causa anche sequele croniche. Dopo l’esposizione, le vittime sopravvissute possono mostrare nausea, vomito, alopecia e una maggiore vulnerabilità alle infezioni. Questi sintomi successivi sono il risultato della capacità del veleno di agire come un agente alchilante, reticolando il DNA e impedendo la normale sequenza di replicazione del DNA. Gli organi principalmente colpiti sono il rivestimento del tratto gastrointestinale e il midollo osseo, a causa della loro intrinseca alta attività mitotica.
Nonostante la sua storia sinistra, il gas mostarda ha giocato un ruolo chiave nello sviluppo di agenti chemioterapici anticancro e può essere giustamente definito l’uovo da cui è nata l’oncologia medica. La storia della medicina contiene molte storie di scoperte accidentali, ma come ha fatto un gas mortale a diventare il primo agente chemioterapico efficace?
Vai avanti di 30 anni fino alla seconda guerra mondiale. Il periodo tra le due guerre ha portato a numerose disposizioni – compreso il protocollo di Ginevra del 1929 – per vietare l’uso di armi chimiche. È stato anche un periodo durante il quale molte nazioni, sia intenzionalmente che accidentalmente, hanno sviluppato e accumulato agenti chimici. Fortunatamente, le armi chimiche, incluso il gas mostarda, non furono usate estensivamente da nessuna delle due parti durante la seconda guerra mondiale. Questo fu comunque un periodo di intensa – e giustificata – paranoia. Il generale Dwight D. Eisenhower aveva previsto una scorta di 100 tonnellate di iprite sulla S.S. John Harvey, che era di stanza nel porto italiano di Bari. Nel dicembre 1943, gli attacchi aerei nazisti distrussero la John Harvey, tra le altre navi, provocando sorprendentemente poche vittime nonostante l’impressionante quantità di fuoco e distruzione.
Nei giorni e nelle settimane successive a questa catastrofe, tuttavia, i sopravvissuti cominciarono a sviluppare i familiari segni dell’esposizione al gas mostarda. Il tenente colonnello Stewart Francis Alexander, un esperto di guerra chimica, sospettò l’esposizione al famoso vapore. Le autopsie delle vittime riportarono una profonda linfopenia e la soppressione delle linee cellulari mieloidi. Questo spinse gli Stati Uniti a revocare il divieto di pubblicazione dell’Office of Scientific Research and Development nel 1946. In questo periodo, furono scoperti numerosi resoconti sul gas mostarda e i suoi derivati in prove sperimentali che coinvolgevano esseri umani e topi clonati.
La prima prova clinica, condotta da Louis Goodman e Alfred Gilman, coinvolse l’uso di mostarda azotata su un paziente con linfosarcoma avanzato. Dopo soli quattro giorni di terapia, la massa tumorale del paziente si ritirò notevolmente. Sfortunatamente, il ritiro del farmaco a causa di una profonda neutropenia provocò un brusco ritorno dei tumori. Un secondo ciclo più breve ha portato a una riduzione meno profonda della massa tumorale, e un terzo tentativo non ha avuto alcun effetto.
Interessante, questo miracolo temporaneo con il suo successivo fallimento illustra due paradigmi affrontati dagli oncologi medici oggi. Gli agenti chemioterapici esercitano un pedaggio tossico sull’ospite, e le cellule tumorali alla fine sviluppano una resistenza per aggirare gli effetti di questi stessi farmaci. Questo è esattamente il motivo per cui vengono utilizzati protocolli complicati per trattare i pazienti con il cancro.
Goodman e Gilman, autori del famoso testo di farmacologia medica The Pharmacological Basis of Therapeutics, hanno usato l’iprite azotata, un derivato dell’iprite allo zolfo, per il loro esperimento. Questo composto, noto anche come mecloretamina, è il primo agente alchilante della classe, ed è ancora usato come pomata topica nel trattamento dei linfomi cutanei. Altri agenti alchilanti, come la ciclofosfamide, l’ifosfamide e il cisplatino, sono usati nei protocolli sul cancro in tutto il mondo.
Non abbiamo visto l’ultima volta il gas mostarda, che ha fatto la sua ultima apparizione riconosciuta nella guerra Iran-Iraq. Spesso, le cose più distruttive possono essere addomesticate per uso medico.
La prossima volta che avete un paziente in chemioterapia, ripensate alle radici della cura. TH
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