Gli studi di sequenziamento del genoma possono essere noiosi. Non è che ce ne siano troppi, anche se questo accadrà sicuramente, ma a volte semplicemente non ci dicono nulla di nuovo. Questo è stato il caso quando la settimana scorsa Medscape mi ha chiesto di scrivere un articolo in un prossimo rapporto del New England Journal of Medicine sul sequenziamento dei genomi dei fibromi uterini.
Non mi sarei mai aspettato di leggere “fibroma” e “genoma” nella stessa frase.
SEQUENCING DEI GENOMI DEI FIBROIDI
I fibromi sono grandi tumori benigni che crescono, spesso in gruppi come l’uva, negli uteri di circa tre quarti delle donne. Li ho incontrati personalmente mentre ero sul tavolo operatorio, il mio ostetrico che estraeva la mia figlia di mezzo, il taglio cesareo verticale come se fosse una zucca di spaghetti.
“Oh mio Dio! Dammi una mano”, ha detto il mio medico a un’infermiera con un vassoio. Ho pensato che Sarah potesse avere un gemello.
“Ricki, abbiamo dei fibromi qui. Questo è grande come una palla da baseball!”. Speravo che non stesse parlando della testa di mia figlia. Suppongo di essere stata fortunata a tirare fuori quelle cose prima che facessero sentire la loro presenza.
Non avevo più pensato ai fibromi fino al compito di Medscape. I ricercatori, dell’Università di Helsinki, hanno fatto ogni sorta di analisi: Il sequenziamento del genoma intero per individuare le mutazioni puntiformi, ma anche l’identificazione dei tipi di mutazioni che il sequenziamento manca – varianti del numero di copie, indel (inserzioni e delezioni), e riarrangiamenti.
I ricercatori hanno esaminato 38 fibromi di 30 donne. Due mutazioni erano già note per abitare le cellule fibrose – uno in un oncogene, uno in un gene soppressore del tumore. I ricercatori hanno selezionato i tumori da esaminare che avevano uno di quelli, per confrontarli con quelli che non li avevano.
Tutto questo lavoro ha infine dimostrato che i fibromi sono molto simili, anche in uteri diversi. Ma all’interno di una donna, sono clonalmente collegati, come quegli alberi (pioppi? Sono un somaro botanico) tutti collegati sotto terra. I fibromi in un utero tendono a derivare da un tumore leader, e i ricercatori decifrano i lignaggi allineando i genomi di diversi fibromi in base alle anomalie cromosomiche condivise.
A livello di DNA, gli esperimenti appena riportati non hanno trovato molto. Nessuna mutazione in p53, nessuna mutazione puntiforme oltre ai due soliti sospetti, nessun indel o grandi ripetizioni.
Ma il livello cromosomico era una storia diversa. I ricercatori hanno scoperto quello che sembra lo stesso caos cromosomico che è un segno distintivo delle cellule cancerose.
Una volta ho aperto un articolo su The Scientist con “Nel cancro, il genoma è sparato all’inferno”. Per qualche motivo quella frase ha avuto un’eco, o forse l’ho inavvertitamente rubata per cominciare. Il caos cromosomico di una cellula cancerosa è chiamato cromotripsia.
È come un mega-orgasmo citologico, alcuni cromosomi sperimentano un fragoroso, unico evento esplosivo, frantumandosi in mille pezzi. Poi arrivano le truppe di riparazione del DNA, solo che fanno casino. Se i cromosomi sono stati effettivamente polverizzati, la cellula viene instradata verso l’apoptosi (destino) quando raggiunge il punto di uscita del ciclo cellulare. Ma se solo alcuni cromosomi sono rotti, gli enzimi di riparazione del DNA cercano di rimetterli insieme. E falliscono. Il risultato è un pasticcio cromosomico, il freno del suo ciclo cellulare tolto per sempre.
Siccome la cromotripsia era nota solo nelle cellule tumorali, non nei fibromi benigni, i ricercatori hanno soprannominato ciò che hanno visto “riarrangiamenti cromosomici complessi interconnessi”, o “CCR”, che finora significava per me Creedence Clearwater Revival, la band anni ’60 che la madre di tutti amava.
Quindi è una novità, la cromotripsia nelle cellule tumorali benigne. Speriamo che questa scoperta suggerisca qualcosa che può essere fatto per evitare che gli ostetrici debbano dire alle pazienti che hanno un taglio cesareo che hanno partorito palle da baseball. Ma almeno le mie palle da baseball non avevano capelli e denti.
TERATOMI: LE MASSE ‘MOSTRO’
Lo scritto della scorsa settimana sui fibromi mi ha ricordato una crescita benigna molto più interessante, un teratoma. In greco significa “massa mostruosa”, un teratoma è un affioramento di parti embrionali normali in una persona, compresi i rappresentanti dei tre strati dell’embrione. Un teratoma è incapsulato e chiaramente nel posto sbagliato, come un’ovaia.
Un teratoma potrebbe includere capelli, denti, pelle, e un pezzo occasionale di ghiandola, un dito o un bulbo oculare. Di solito si sviluppa da uno spermatozoo o da un uovo che ha erroneamente attivato il suo programma di sviluppo, o da una cellula somatica fuggita da un embrione precoce che non ha capito di non essere più parte del tutto. I resti di un gemello potrebbero anche sembrare un teratoma, ma non è proprio la stessa cosa.
I teratomi sono importanti nella storia della scienza perché il loro studio ha portato alla scoperta delle cellule staminali embrionali umane (hES), di cui ho parlato qualche anno fa su The Scientist e in una raccolta di saggi. Una rapida ricerca su Google mi ha appena fatto scoprire questi fatti in una tesi di dottorato.
L’era delle cellule staminali è solitamente datata al 1981, quando le cellule ES furono derivate dai topi. Quel documento ha quasi 4.000 citazioni. Ma il termine “cellula staminale embrionale” appare per la prima volta in un documento del 1970 di un ricercatore del Jackson Lab, Leroy Stevens (464 citazioni), che ha iniziato a isolare le cellule dai topi con teratomi negli anni ’50.
Il mio libro di saggi si chiama Discovery: Windows On The Life Sciences, pubblicato da Blackwell nel 2000. Otto persone sul pianeta lo hanno letto, anche se una recensione solitaria suggerisce che non è così terribile come potrebbe suggerire la sua posizione su Amazon. E Amazon ha sbagliato il titolo. Comunque, “Discovery” include una delle mie descrizioni preferite, e poiché Wiley ha fagocitato Blackwell e non so a chi chiedere il permesso di citare il mio stesso lavoro, eccola qui:
“È la roba dei talk show. Una massa di 800 libbre nell’addome di una donna contiene denti e capelli e un’accozzaglia di tipi di tessuto. Un programma televisivo chiamato “Il video più spaventoso del mondo” presenta un uomo con una seconda faccia – un naso e una bocca in più che si muovono all’unisono con quelli normali.
La letteratura medica offre rapporti altrettanto strani: una neonata con “la metà inferiore sottosviluppata di un corpo umano” nella parte bassa della schiena, un giovane uomo con una “grande massa verdastra che sostituisce l’occhio sinistro” che contiene pezzi di cartilagine, grasso, muscoli, intestino e cervello di un embrione.
In un altro caso, una radiografia mostra chiaramente una perfetta serie di molari incorporati in quella che sembra essere una mascella – nella pelvi di una donna. E circa una dozzina di rapporti descrivono giovani uomini che hanno raggiunto la pubertà precocemente, poi sono cresciuti gli strati cellulari caratteristici di un embrione nelle loro ghiandole pineali, situate nel loro cervello! Più comuni sono le donne incinte che portano non un embrione o un feto, ma masse disorganizzate di tessuti specializzati, consegnando grumi amorfi che a volte includono denti e capelli. Crescite simili sorgono negli uomini, in certi tumori testicolari.”
Per aggiornare le mie conoscenze, ho cercato su Google i teratomi, trovando un sacco di articoli degli anni ’80, capitoli di libri e laboratori di ricerca a contratto che mettono le cellule hES dei clienti e le cellule staminali pluripotenti indotte (iPS) nei topi. Se i teratomi si formano nella pancia dei roditori, allora le cellule trapiantate hanno soddisfatto il loro criterio di definizione della pluripotenza perché danno origine a tutti e tre gli strati di tessuto dell’embrione: ectoderma ed endoderma che racchiudono il mesoderma.
In cosa differiscono i fibromi e i teratomi, oltre che nell’aspetto? Sembra che i fibromi siano alimentati da cambiamenti nei geni, anche se familiari, mentre i teratomi si evolvono da cambiamenti nell’espressione genica. I geni di un fibroma mutano e i suoi cromosomi si frantumano. Un teratoma era una volta una singola cellula che cercava di trasformarsi in un embrione organizzato mentre si divideva, solo per produrre solo un dente o un ciuffo, avvolto in una sorta di copertura come un rotolo California.
Entrambi i tipi di crescita – fibromi e teratomi – sono molto affascinanti. Mi fanno riflettere di nuovo su come un uovo fecondato sia in grado di accedere al suo genoma, e di farlo per tutte le sue cellule discendenti, in modo da formare qualcosa di così meravigliosamente complesso e bello come un corpo umano.