L’umanità ha cercato di alleviare il mal di testa fin dai tempi antichi. Tuttavia, non è stato fino al secolo scorso che la sua fisiologia è stata scoperta e si sono potuti applicare trattamenti specifici. Questo articolo esamina la farmacoterapia dell’emicrania, affrontando sia il trattamento sintomatico che preventivo.
L’emicrania è una cefalea primaria comune e invalidante, caratterizzata da attacchi ricorrenti di mal di testa associati a una combinazione variabile di sintomi neurologici, affettivi, autonomici e gastrointestinali. La sua prevalenza è stimata al 15% per le donne e al 6% per gli uomini; è tipicamente familiare e di solito compare nei giovani tra la seconda e la terza decade di vita, ed è poco frequente dopo i 50 anni. È tre volte più frequente nelle donne che negli uomini, anche se prima della pubertà non ci sono differenze tra i sessi.
Il decorso cronico di questa malattia le dà la qualifica di benigna, intesa come criterio di aspettativa di vita. Tuttavia, nonostante sia considerata una malattia con bassa morbilità e mortalità, è una delle patologie con il maggior impatto sul deterioramento della qualità della vita.
La International Headache Society distingue due forme cliniche:
– Emicrania comune o emicrania senza aura, che si verifica nel 75% dei pazienti.
– Emicrania classica o emicrania con aura, che colpisce il 15% dei pazienti.
Entrambe le forme possono coesistere in alcuni pazienti.
Con una durata che va dalle 4 alle 72 ore, l’emicrania comune è caratterizzata da un dolore da moderato a grave, tipicamente emicranico e pulsante, accompagnato da manifestazioni vegetative (nausea e vomito) e disturbi dell’umore. Di solito è aggravata da attività fisiche di routine come salire le scale o camminare.
Se, oltre al quadro appena descritto, compaiono sintomi neurologici focali, si tratta di un’emicrania con aura. L’aura deve soddisfare almeno tre delle seguenti caratteristiche:
– Uno o più sintomi completamente reversibili che indicano una disfunzione cerebrale corticale focale, una disfunzione del tronco encefalico o entrambe.
– Almeno un sintomo dell’aura si sviluppa gradualmente per più di quattro minuti, o due o più sintomi appaiono in successione.
– Nessun sintomo dell’aura supera i 60 minuti.
Il mal di testa segue l’aura con un intervallo libero inferiore a un’ora. I sintomi più comuni dell’aura sono visione offuscata, scotomi scintillanti e perdita della vista in parte del campo visivo.
La forma più comune è l’emicrania senza aura, che costituisce l’80% dei tipi di emicrania.
Eziopatogenesi
In relazione all’eziopatogenesi dell’emicrania, la sua eziologia è poligenica e multifattoriale, e non esiste una base genetica definita, ad eccezione dell’emicrania emiplegica familiare. È attualmente accettato che c’è una disfunzione neuronale primaria che porterebbe a diversi cambiamenti intra ed extracranici che giustificherebbero le fasi che hanno luogo in un’emicrania: prodromo, aura e mal di testa stesso. In breve, si ritiene che l’emicrania si basi su una predisposizione genetica, sulla quale esiste uno squilibrio tra eccitazione e inibizione a vari livelli del sistema nervoso, con l’intervento di fattori sia genetici che ambientali (fig. 1).
Fig. 1. Eziopatogenesi dell’emicrania
Circa il 70% dei pazienti riconosce qualche fattore scatenante della loro crisi, evidenziando lo stress emotivo, il disturbo del ritmo circadiano (sonno, sia per difetto che per eccesso; cambiamento di programma dovuto al viaggio), fattori ormonali (mestruazioni, menopausa), digiuno prolungato, alcool, fumo, cibo (cacao, formaggio, agrumi, pomodori, noci, salsicce, gelati, aspartame), stimolazione sensoriale intensa, sforzo fisico e farmaci (contraccettivi, nitrati, tiroxina, idralazina e amitriptilina).
Le principali complicazioni includono l’emicrania cronica, un’entità difficile da trattare e molto prevalente, l’emicrania di stato, l’infarto emicranico, l’aura persistente senza infarto e gli attacchi di coma provocati dall’emicrania. Gli sforzi degli operatori sanitari devono essere mirati ad evitare queste complicazioni con l’uso di trattamenti sintomatici e preventivi efficaci.
Infine, l’impatto fondamentale dell’emicrania riguarda la qualità della vita del paziente. La limitazione della capacità funzionale che si verifica durante l’attacco ha ripercussioni sia sull’aspetto biologico (dolore, nausea, ecc.) che psicologico (ansia, depressione) e ha un impatto sia sugli aspetti sociali (famiglia, tempo libero, ecc.) che sul lavoro (riduzione del rendimento, assenza dal lavoro). Questo aspetto è fondamentale per l’evoluzione dell’emicrania, poiché può portare il paziente a un consumo eccessivo di antidolorifici e degradare l’emicrania in un mal di testa cronico e continuo.
Trattamento dell’emicrania
“Ci sono dolori che uccidono; ma ci sono quelli più crudeli, quelli che lasciano la vita senza mai permetterci di goderne” (Antonie L. Apollinarie Fée, 1789-1874. Farmacista e naturalista francese).
Breve rassegna storica
Da tempo immemorabile l’uomo ha cercato di alleviare la sofferenza, e soprattutto il dolore. In particolare, per l’emicrania, dall’epoca pre-scientifica in cui si invocavano divinità o si eseguivano trapanazioni affinché “gli spiriti maligni lasciassero la testa”, fino ai giorni nostri, sono stati provati molteplici rimedi. Per esempio, il Codice di Hammurabi includeva già i primi trattamenti praticati dagli egiziani. Nel Medioevo si applicavano cerotti di oppio e alcool sulla testa del paziente e, secondo l’Index Ac Status Causarum, era necessario invocare alcuni santi per migliorare il mal di testa: Santa Bibiana, San Gereón, San Kea e San Esteban. Attualmente si tiene nel comune galiziano di Meis il pellegrinaggio “das cabezas” in onore della Madonna di Armenteria, sotto la cui invocazione si chiede la guarigione e la prevenzione del “mal di testa”.
All’inizio del XX secolo si cominciò a usare l’ergotamina e l’acido acetilsalicilico. Oggi sono disponibili trattamenti più specifici, rappresentati dal gruppo dei cosiddetti triptani; in alcuni casi si può ricorrere alla psicoterapia, utile in certe cefalee.
Lo scopo del trattamento acuto di un attacco di emicrania è quello di fermare o invertire la progressione del mal di testa una volta che è iniziato
Principi generali
Il primo passo per il successo del trattamento delle emicranie è una buona relazione medico-paziente. D’altra parte, una condizione importante per ottenere una buona cooperazione da parte dei pazienti emicranici è che essi abbiano una conoscenza di base dell’eziopatogenesi e del meccanismo d’azione della propria malattia. Per consolidare la relazione terapeutica, si deve stabilire un obiettivo di trattamento realistico, basato sul controllo globale della malattia e non solo sul semplice fatto di alleviare l’attacco acuto.
Si deve spiegare al paziente che, poiché non esiste un trattamento curativo, l’obiettivo è quello di ridurre la frequenza degli attacchi, la loro durata e l’intensità dei sintomi, generando il minor numero possibile di effetti avversi. A questo scopo, sono disponibili terapie farmacologiche e non farmacologiche. Tra questi ultimi, è essenziale identificare i fattori precipitanti menzionati sopra, al fine di evitarli quando possibile.
Farmacoterapia delle emicranie
Linee guida generali
La farmacoterapia utilizzata nelle emicranie può essere acuta (abortire gli attacchi) o preventiva (profilassi). Lo scopo del trattamento acuto di un attacco di emicrania è di fermare o invertire la progressione del mal di testa una volta che è iniziato. Al contrario, la terapia preventiva mira a prevenire l’insorgenza e a ridurre l’intensità se compaiono gli attacchi.
Più comunemente, una volta che la condizione acuta è stata controllata, la terapia preventiva non è necessaria, quindi il primo obiettivo nel trattamento dell’emicrania sarà quello di ottimizzare il trattamento abortivo.
Fattori come l’intensità, la frequenza, i sintomi che accompagnano il mal di testa, l’alterazione della qualità della vita e l’impatto sociale sono alcuni dei fattori determinanti che condizioneranno il trattamento abortivo richiesto dal paziente. L’efficacia e il profilo di tossicità variano da un paziente all’altro, quindi è essenziale individuare il trattamento. Quest’ultimo punto condiziona anche la terapia preventiva.
Trattamento degli attacchi acuti di emicrania (terapia abortiva)
La scelta del farmaco (Tabella 1) dipenderà dalla frequenza, dall’intensità e dalla durata dell’attacco, così come dai sintomi associati e dalle preferenze del paziente (secondo la sua risposta alle terapie precedenti, il grado di disabilità, ecc.) In ogni caso, si raccomanda una somministrazione precoce, poiché una volta che l’attacco di emicrania è iniziato, la motilità gastrica diminuisce e l’efficacia dei preparati orali è ridotta.
D’altra parte, i trattamenti specifici per gli attacchi di emicrania (triptani o ergotamina) non sono utili nelle cefalee tensive. Questo punto è di grande importanza, poiché molto spesso i pazienti soffrono di entrambi i tipi di mal di testa primari (emicrania e cefalea tensiva) ed è necessario sapere quando usare ogni tipo di farmaco a seconda del tipo di mal di testa. In caso contrario, si può fare un uso eccessivo di analgesici, che porta alla cosiddetta cefalea cronica quotidiana.
Per essere veramente efficace, il trattamento deve essere ottimizzato, il che comporta l’uso di dosi appropriate, corrispondenti alle dosi iniziali di cui alla tabella 1. L’uso di dosi inadeguate di farmaci non specifici porta a scarsi risultati.
È anche essenziale stabilire un trattamento precoce, applicabile a tutti i pazienti emicranici. Il paziente deve essere convinto a iniziare il trattamento non appena appaiono i primi sintomi dell’attacco di emicrania, poiché in generale, la maggior parte degli attacchi inizia con un mal di testa lieve che progredisce fino a un’intensità moderata o grave in poche ore, ed è quindi logico trattare la condizione quando la sua intensità è lieve, poiché con l’aumento del dolore, possono apparire altri fenomeni di accompagnamento, come nausea o vomito, e persino gastroparesi, che ovviamente ostacola l’assorbimento dell’analgesico. Allo stesso tempo, il trattamento precoce del mal di testa porta a meno possibilità di recidive, meno necessità di farmaci multipli in un singolo attacco, meno disabilità e meno effetti collaterali.
Un’altra questione estremamente importante è evitare l’abuso di analgesici, che, come già detto, può portare alla cefalea cronica quotidiana. A questo proposito, la droga con il maggior potenziale di abuso è la caffeina, che molto spesso causa un abuso di mal di testa analgesico. Inoltre, è comune per i pazienti che ingeriscono alte dosi di caffè abusare di sonniferi e non essere in grado di rilassarsi, il che perpetua solo il mal di testa.
In relazione agli oppioidi, il composto più comunemente usato nel nostro ambiente per trattare il mal di testa è la codeina, che non dovrebbe essere usata di routine nel trattamento abortivo del mal di testa, poiché il suo uso frequente porta ad una maggiore ricorrenza del mal di testa, insieme alla tachifilassi, oltre a diminuire l’efficacia dei triptani e del trattamento preventivo. Le sue indicazioni come trattamento abortivo per l’emicrania sono le seguenti:
– Pazienti che non rispondono al trattamento abortivo specifico o ai FANS.
– Pazienti con cardiopatia ischemica ed emicrania.
– Emicrania nelle donne in gravidanza se i triptani sono controindicati.
Le diverse linee guida cliniche raccomandano due forme di trattamento per l’emicrania: il trattamento graduale e il trattamento stratificato.
Il trattamento graduale, utilizzato in molti paesi, inizia con un semplice analgesico, come il paracetamolo, associato o meno a un antiemetico, e se questo fallisce, il trattamento si basa su una combinazione di analgesici, codeina e anche triptani. Lo svantaggio principale di questo regime è il ritardo nel raggiungimento del successo, con il conseguente rischio che i pazienti non seguano adeguatamente il trattamento. Questo regime non è raccomandato nei pazienti con emicrania.
Il trattamento a strati segue lo stesso schema graduale, ma scegliendo il farmaco iniziale in base all’intensità dei sintomi e alla disabilità prodotta, ed è indicato iniziare con un triptano nei casi gravi (Tabella 2). Le linee guida cliniche consigliano questo tipo di trattamento nei pazienti emicranici, poiché l’emicrania si presenta in modo molto eterogeneo e anche l’alterazione della qualità di vita varia a seconda di ogni paziente, inoltre, lo stesso paziente può soffrire di mal di testa invalidanti in alcune occasioni, e in altre queste possono essere meno intense.
Per quanto riguarda la scelta della via di somministrazione della farmacoterapia, fattori come le caratteristiche dell’attacco di emicrania e le circostanze in cui il trattamento deve essere assunto, condizionano la scelta di una via o dell’altra. Le vie sottocutanea, nasale o rettale sono di scelta in caso di vomito intenso. Se è necessaria un’azione rapida, la via di scelta è quella parenterale.
Per quanto riguarda le controindicazioni dei vari trattamenti sono le seguenti:
– FANS: ulcera gastroduodenale.
– Ergotamine e triptani: cardiopatia ischemica, ictus, ipertensione mal controllata, gravidanza (queste sono controindicazioni assolute per i derivati dell’ergotamina, e relative per i triptani).
Come già detto, il trattamento abortivo degli attacchi di emicrania può anche essere basato sull’uso della terapia combinata. Le seguenti combinazioni di farmaci sono efficaci:
– FANS + paracetamolo + metoclopramide
– FANS + diazepam
– FANS + caffeina
– Ergotamina + metoclopramide
– Ergotamina + metoclopramide + paracetamolo
– Tryptan + FANS
– Tryptan + codeina
– Tryptan + FANS + diazepam
Finalmente, se l’attacco di emicrania non risponde al trattamento e dura più di tre giorni, si parla di emicrania di stato, che è un’emergenza ospedaliera.
Trattamento profilattico dell’emicrania
L’inizio del trattamento profilattico antiemicrania è una decisione che deve essere individualizzata per ogni paziente. Bisogna tener presente che l’emicrania è una malattia episodica che colpisce una popolazione altrimenti sana, e che gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati possono alterare la qualità della vita più dell’attacco di emicrania stesso.
Le seguenti sono indicazioni per iniziare un trattamento preventivo:
– Attacchi di emicrania che ricorrono più frequentemente di tre volte al mese.
– Attacchi gravi con limitazione molto significativa della vita ordinaria del paziente.
– Situazioni in cui i trattamenti sintomatici non sono efficaci o producono effetti collaterali inaccettabili.
– L’aura è invalidante.
– Il paziente è psicologicamente incapace di accettare gli attacchi di emicrania.
Il paziente deve essere avvertito che l’obiettivo è quello di ridurre l’intensità e la frequenza degli attacchi, non di sopprimerli (se si verificano, il paziente deve prendere il trattamento per interrompere gli attacchi), e che è necessario aspettare tra uno e tre mesi per apprezzare il loro effetto. Se la terapia è efficace, la sua sospensione dovrebbe essere tentata tra i 6 e i 12 mesi dopo il suo inizio. Tuttavia, nei pazienti con emicrania cronica, deve essere mantenuto per un periodo di tempo molto più lungo. La terapia profilattica non deve essere iniziata se la paziente prevede una gravidanza.
La presenza di condizioni comorbide (depressione, ansia, disturbo bipolare, epilessia, ecc.) influenzerà la decisione su quale farmaco preventivo utilizzare.
Per quanto riguarda il dosaggio dei farmaci, la terapia deve essere iniziata alle dosi efficaci più basse e, a seconda dell’efficacia e degli effetti collaterali, può essere aumentata ogni due o quattro settimane (tabella 3).
Le linee guida generali da seguire quando si inizia un trattamento profilattico sono le seguenti:
– Per cominciare, dovrebbero essere prescritti trattamenti la cui efficacia è ben stabilita e il cui profilo di tossicità è favorevole per il paziente in questione.
Secondo alcuni autori, i farmaci di prima scelta sono i ß-bloccanti e i calcio antagonisti; altri autori affermano che il propranololo (un ß-bloccante, appunto) e l’amitriptilina (un antidepressivo) sono i farmaci con il profilo migliore. I ß-bloccanti sono indicati soprattutto nei giovani, nei casi di ansia, ipertensione, angina pectoris e ipertiroidismo. L’acido valproico è considerato un farmaco di seconda linea, utile se c’è epilessia coesistente, mania, aura prolungata, aura senza mal di testa o mancanza di risposta ad altri trattamenti.
– È totalmente controindicato prescrivere composti che peggiorano la patologia sottostante che il paziente presenta. Così, per esempio, il propranololo non dovrebbe essere prescritto in un paziente che soffre di asma o di depressione.
– Iniziare il trattamento con basse dosi, che saranno gradualmente aumentate.
– Sia l’introduzione, come appena detto, che la sospensione del trattamento saranno graduali per minimizzare gli effetti avversi ed evitare la cefalea di rimbalzo.
L’inizio del trattamento profilattico antimigrazie è una decisione che deve essere individualizzata per ogni paziente
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