Nella sua prima stagione con gli Steelers (1972), Harris fu nominato Rookie of the Year della lega sia da The Sporting News che da United Press International. In quella stagione guadagnò 1.055 yard su 188 portate, con una media di 5,6 yard per portata. Corse anche per 10 touchdown e prese quattro passaggi da touchdown. Era popolare tra la numerosa popolazione italo-americana di Pittsburgh: i suoi fan, tra cui il “Brigadier General” Frank Sinatra, si soprannominarono “Franco’s Italian Army” e indossavano caschi militari con il suo numero sopra.
Harris fu scelto per nove Pro Bowls consecutivi (1972-1980), e fu All-Pro nel 1977. Harris corse per più di 1.000 yard in otto stagioni, battendo un record stabilito da Jim Brown. Il tandem di running back di Harris e Rocky Bleier si combinò con una forte difesa per vincere quattro Super Bowl nelle stagioni 1974, 1975, 1978 e 1979. Il 12 gennaio 1975 fu il Most Valuable Player del Super Bowl IX; in quella partita corse per 158 yard e un touchdown su 34 portate per una vittoria 16-6 sui Minnesota Vikings. Harris fu il primo afroamericano e il primo italo-americano ad essere nominato MVP del Super Bowl. Harris fu un importante contributore per gli Steelers in tutte le loro prime quattro vittorie del Super Bowl. Il suo totale di carriera nel Super Bowl di 101 portate per 354 yard è un record e i suoi quattro rushing touchdown in carriera sono legati al secondo posto nella storia del Super Bowl.
Harris sostiene di aver prolungato la sua carriera e quindi il suo contributo agli obiettivi della squadra (comprese le quattro vittorie del Super Bowl) evitando contatti inutili.
Con il ritiro di O.J. Simpson dopo la stagione 1979, Harris divenne il leader delle corse in carriera tra i giocatori attivi. Dopo la stagione 1983, Harris e Walter Payton erano entrambi vicini al record di corsa di Jim Brown nella NFL, e Harris chiese alla famiglia Rooney un aumento di stipendio. La famiglia Rooney rifiutò, credendo che Harris fosse al limite della sua carriera, e Harris minacciò di resistere. Gli Steelers rilasciarono Harris nel training camp del 1984 e lui alla fine firmò con i Seattle Seahawks durante la stagione 1984. Giocò solo otto partite con la squadra, guadagnando solo 170 yard prima di ritirarsi (192 yard in meno rispetto al record di Jim Brown).
Nelle sue 13 stagioni professionali, Harris guadagnò 12.120 yard (allora 3° di tutti i tempi) su 2.949 portate, una media di 4,1 yard per portata, e segnò 91 touchdown di corsa (allora anche 3°). Prese 307 passaggi per 2.287 yard, una media di 7,4 yard per ricezione, e nove touchdown di ricezione. Le 12.120 yard corse in carriera di Harris lo collocano al 12° posto di tutti i tempi nella NFL, mentre i suoi 91 touchdown corse in carriera lo collocano al 10° posto di tutti i tempi insieme a Jerome Bettis.
Harris e i Rooneys riconciliati dopo Harris si ritirò; nel 2006, durante le cerimonie pre-partita per Super Bowl XL (seconda apparizione SB degli Steelers – e primo campionato – dal suo ritiro) onorando gli MVP dei precedenti 39 giochi, Harris sventolato un Terrible Towel mentre essere introdotto, per la gioia della folla pro-Steeler schiacciante. Mentre gli Steelers hanno ufficialmente ritirato solo due numeri di uniforme (il numero 70 di Ernie Stautner e il numero 75 di Joe Greene), non hanno ristampato il suo numero 32 da quando ha lasciato la squadra, ed è generalmente inteso che nessun giocatore Steelers indosserà mai quel numero di nuovo.
Harris è stato un giocatore chiave in uno dei giochi più famosi del football professionale, soprannominato “The Immaculate Reception” da Pittsburgh sportscaster Myron Cope. In una partita di playoff del 1972, gli Oakland Raiders stavano conducendo gli Steelers 7-6 con 22 secondi da giocare quando un passaggio di Terry Bradshaw fu deviato dal ricevitore John “Frenchy” Fuqua proprio mentre il difensore Jack Tatum arrivò per affrontare Fuqua. Harris afferrò la palla appena prima che toccasse terra e la portò in endzone per vincere la partita. I Raiders contestarono il touchdown, sostenendo che Fuqua aveva toccato la palla prima di Harris, il che avrebbe invalidato il punteggio perché a quel tempo era contro le regole che due ricevitori offensivi toccassero la palla. Gli Steelers sostennero che la palla aveva invece toccato Tatum. Secondo un racconto della Pro Football Hall of Fame, il filmato del gioco è inconcludente. Il linebacker dei Raiders Phil Villapiano tentò di criticare la realizzazione di Harris affermando che era in posizione per prendere la palla solo perché era pigro, ma i replay mostrano che Harris si diresse a fondo campo quando i Raiders costrinsero Bradshaw fuori dalla tasca, e può essere chiaramente visto correre prima di prendere la palla deviata.
Nel 1984, ha ricevuto il Golden Plate Award dell’American Academy of Achievement. Nel 1999, è stato classificato al numero 83 della lista dei 100 più grandi giocatori di football di The Sporting News. Nel 2006, l’Heinz History Center, sede del Western Pennsylvania Sports Museum, ha installato una figura a grandezza naturale di Harris nel grande atrio del Pittsburgh International Airport. La statua è una ricreazione della “Immaculate Reception” di Harris. È stato inserito nella New Jersey Hall of Fame nel 2011.