Nella tabella 1 è riportato un confronto tra i parametri PK e PD più rilevanti per sildenafil, vardenafil e tadalafil.
Assorbimento degli inibitori della PDE5
Tutti e tre gli inibitori della PDE5 attualmente disponibili sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale con un tempo di insorgenza simile, e concentrazioni di picco raggiunte leggermente prima per il vardenafil rispetto al sildenafil e al tadalafil. Dopo la somministrazione orale, il sildenafil viene assorbito rapidamente, raggiungendo la Cmax entro 1 ora (range: 0,5-2 ore) in stato di digiuno. Il tempo di insorgenza è solitamente da 30 minuti a 2 ore dopo la somministrazione, sebbene siano stati riportati tempi di insorgenza a partire da 11 minuti dopo la somministrazione.16 Anche il vardenafil è rapidamente assorbito, con un tempo di insorgenza che porta al completamento del rapporto sessuale solitamente da 30 minuti a 2 ore dopo la somministrazione, sebbene siano stati riportati tempi a partire da 16 minuti dopo la somministrazione. Per il livello di dose di 10 mg di vardenafil, il tmax è stato riportato leggermente più lungo (∼0,9 h) rispetto ai livelli di dose di 20 e 40 mg (∼0,7 h).16, 17, 18 Il tadalafil ha un tmax di circa 2 h e un tempo di insorgenza di 30-120 min post-dose, ma sono stati descritti anche tempi di insorgenza di 16 min dopo la somministrazione.19, 20
I valori di Cmax riportati dopo dosi terapeutiche di sildenafil, vardenafil e tadalafil variavano tra 127 e 560 μg/l (25-100 mg),16 9,05 μg/l e 20,9 μg/l (10-20 mg),16, 17, 18 e 378 μg/l (20 mg),16, 21 rispettivamente.
Sildenafil e vardenafil hanno solo una limitata biodisponibilità orale, principalmente a causa di un esteso metabolismo presistemico nella parete intestinale e del metabolismo epatico di primo passaggio attraverso il CYP3A4 e/o CYP3A5. La biodisponibilità orale assoluta media è di circa il 38-41% per il sildenafil e del 15% per il vardenafil.22, 15, 23, 24 La biodisponibilità orale più bassa e variabile del vardenafil rispetto al sildenafil sembra essere uno dei fattori principali della sua maggiore variabilità tra e all’interno del soggetto nella clearance orale e nell’esposizione sistemica rispetto al sildenafil e al tadalafil. La biodisponibilità assoluta del tadalafil dopo la somministrazione orale non è stata riportata, ma almeno il 36% della dose viene assorbita da una soluzione orale.25
La somministrazione di un pasto ricco di grassi non ha avuto effetti significativi sulla velocità e sull’entità dell’assorbimento del tadalafil, ma ha diminuito la velocità di assorbimento del sildenafil e del vardenafil. Quando il sildenafil è stato assunto con un pasto ricco di grassi, la tmax è stata ritardata di circa 1 ora, la Cmax ridotta del 29% e l’AUC ridotta dell’11%.26 Quando 20 mg di vardenafil per via orale sono stati somministrati subito dopo aver consumato una colazione ricca di grassi, la Cmax media è stata ridotta del 18% e la tmax mediana è stata ritardata di 1 ora, ma non c’è stato alcun cambiamento nell’AUC, e la biodisponibilità relativa rispetto alla somministrazione dopo un digiuno notturno è stata del 101%. Le proprietà di assorbimento e PD del tadalafil non sono influenzate dal cibo, e quindi il farmaco può essere somministrato senza tener conto del consumo di cibo.27 Sebbene questo sia stato interpretato come un vantaggio per il tadalafil, eliminando la necessità di coordinare i tempi dei pasti con l’attività sessuale, non è ancora chiaro se l’aumento della tmax e la diminuzione della Cmax indotti dal cibo per il sildenafil e il vardenafil abbiano rilevanza clinica.
Distribuzione degli inibitori della PDE5
Tutti e tre gli inibitori della PDE5 hanno un elevato volume di distribuzione, che supera sostanzialmente il volume totale dell’acqua corporea (circa 42 l), indicando la distribuzione nei tessuti e possibilmente il legame alle proteine extravascolari. Dopo la somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di 105 l per il sildenafil e 208 l per il vardenafil.26, 28 Il tadalafil ha un volume apparente di distribuzione (V/F) di 60-70 l.29 Una quantità trascurabile della dose di inibitore della PDE5 somministrata è apparsa nello sperma dei soggetti dello studio per tutti e tre i composti, suggerendo una bassa probabilità di effetti nei partner dei pazienti che li assumono.
Tutti e tre gli inibitori della PDE5 sono analogamente altamente legati alle proteine plasmatiche. Il sildenafil e il suo metabolita attivo (UK-103 320) hanno un grado simile di legame alle proteine plasmatiche (∼96%), con il sildenafil legato all’albumina e l’UK-103 320 legato approssimativamente in egual misura all’albumina e alla glicoproteina α1-acida.30 Il vardenafil è legato al 93-95%, approssimativamente all’80% all’albumina e all’11% alla glicoproteina α1-acida.31 Il legame delle proteine plasmatiche per il tadalafil è stato riportato al 94%, con l’α1-glicoproteina acida e l’albumina come principali proteine di legame.25
Metabolismo degli inibitori della PDE5
Il sistema CYP3A è la principale via metabolica per sildenafil, vardenafil e tadalafil. Inoltre, anche il CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 contribuiscono al metabolismo del sildenafil e il CYP2C9 al metabolismo del vardenafil (Tabella 1). Le vie metaboliche del sildenafil e del vardenafil sono abbastanza complesse, con 16 e 14 diversi metaboliti identificati, rispettivamente. Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 in un metabolita catecolo, che subisce un’estesa metilazione e glucuronizzazione per formare i metaboliti metilcatecolo e metilcatecolo glucuronide.25
Sia il sildenafil che il vardenafil hanno metaboliti attivi che raggiungono concentrazioni plasmatiche abbastanza alte da contribuire all’efficacia e alla sicurezza complessiva di questi farmaci. Il principale metabolita circolante del sildenafil è l’N-desmetil sildenafil (UK-103 320) che ha dimostrato di possedere il 50% della potenza del farmaco madre nell’inibire la PDE5 e rappresenta circa il 20% degli effetti farmacologici del sildenafil.30 Anche i tre principali metaboliti circolanti del vardenafil hanno attività farmacologica. Il principale metabolita circolante, M1, ha il 28% della potenza del vardenafil per l’inibizione della PDE5, mentre gli altri due metaboliti hanno rispettivamente il 5,6 e il 4,9%. Basandosi su un’esposizione sistemica del 26% del composto madre, il contributo di M1 all’attività complessiva del vardenafil è del 7%. Il principale metabolita circolante del tadalafil nel plasma è il metilcatecolo glucuronide, che ha più di 10.000 volte meno affinità per la PDE5 rispetto al farmaco progenitore, e quindi ci si aspetta che sia clinicamente inattivo alle concentrazioni di metaboliti osservate.29
Eliminazione degli inibitori della PDE5
La principale via di eliminazione per tutti gli inibitori della PDE5 è il metabolismo epatico, con l’escrezione renale del farmaco invariato che rappresenta l’1% o meno delle vie di eliminazione. Il sildenafil viene escreto principalmente come metaboliti nelle feci (73-88%) e in misura minore nelle urine (6-15%), e nessun sildenafil invariato viene rilevato nelle urine o nelle feci dopo la somministrazione orale. Allo stesso modo, il vardenafil è ampiamente metabolizzato dopo la somministrazione orale e viene escreto prevalentemente come metaboliti nelle feci (91-95%) e in misura minore nelle urine (2-6%).23 Solo l’1% della dose di vardenafil somministrata viene escreta nelle urine in forma invariata.31 Anche il tadalafil viene escreto principalmente come metaboliti inattivi dopo la somministrazione orale, principalmente nelle feci (61%) e in misura minore nelle urine (36%).29
Il sildenafil ha una clearance sistemica di 41 l/h determinata dopo somministrazione i.v. in soggetti sani.26 La stima della popolazione per la clearance orale (CL/F) del sildenafil in pazienti con ED è stata di 58,5 l/h.32 La clearance corporea totale del vardenafil dopo somministrazione i.v. è di 56 l/h simile a quella del sildenafil.18, 28 Il sildenafil e il vardenafil possono essere classificati come farmaci a clearance non restrittiva con un rapporto di estrazione epatica da intermedio ad alto, sulla base della loro clearance sistemica relativamente alta dopo la somministrazione i.v..15, 33 Coerentemente con questa classificazione, il sildenafil e il vardenafil hanno entrambi una biodisponibilità orale relativamente bassa a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio. Al contrario, il tadalafil ha una clearance orale media di 2,5 l/h in soggetti sani, e può essere classificato come un farmaco con un basso rapporto di estrazione epatica.15
I volumi di distribuzione relativamente comparabili insieme alle differenze sostanziali nella clearance sistemica tra gli inibitori della PDE5 portano a differenze distinte nelle loro emivite di eliminazione, 3-5 h per il sildenafil e 4-5 h per il vardenafil rispetto a 17,5 h per il tadalafil. L’emivita più lunga del tadalafil risulta in un’ampia finestra di risposta clinica rispetto al sildenafil e al vardenafil. Questa più lunga durata d’azione richiede meno tempo per l’efficacia del tadalafil ed è stata interpretata come vantaggiosa, fornendo la possibilità di una maggiore attività sessuale spontanea. Il tadalafil, tuttavia, è stato rilevato nel plasma anche 5 giorni dopo la somministrazione orale a causa della sua lunga emivita. Questo suggerisce la possibilità di accumulo del farmaco se assunto regolarmente e a brevi intervalli, il che può comportare un aumento del rischio di effetti collaterali con l’uso eccessivo di questo inibitore della PDE5.15
Rapporto esposizione-risposta degli inibitori della PDE5
Secondo le informazioni sulle etichette statunitensi ed europee, la dose iniziale raccomandata per il sildenafil nella maggior parte dei pazienti è di 50 mg da assumere, secondo necessità, circa 1 ora prima dell’attività sessuale.34, 35 Questa dose di sildenafil può essere titolata, a seconda dell’efficacia e della tollerabilità, fino a 100 mg o fino a 25 mg. Per la maggior parte dei pazienti, la dose iniziale raccomandata per il vardenafil è di 10 mg, che secondo le informazioni sull’etichetta degli Stati Uniti deve essere assunta circa 60 minuti prima dell’attività sessuale e secondo le informazioni dell’Unione Europea (UE) 25-60 minuti prima dell’attività sessuale.22, 31 La dose di vardenafil può essere aumentata fino ad un massimo di 20 mg o diminuita a 5 mg in base all’efficacia e alla tollerabilità. La dose iniziale raccomandata di tadalafil varia nei mercati globali. Negli Stati Uniti e in Europa, la dose raccomandata per il tadalafil è di 10 mg prima dell’attività sessuale, con una frequenza di dosaggio massima raccomandata di una volta al giorno.21, 25 Le dosi possono essere aggiustate in base all’efficacia e alla tollerabilità ad una dose giornaliera più alta (20 mg) o più bassa (5 mg).
Non sono state stabilite chiare relazioni concentrazione-effetto per nessuno dei tre inibitori PDE5. Una limitata valutazione dell’esposizione-risposta per il sildenafil ha rivelato che né l’AUC del sildenafil, né del suo principale metabolita attivo, né una combinazione di entrambi sono stati migliori predittori del risultato rispetto alla dose. In uno studio dose-risposta del sildenafil, si è visto che dosi crescenti di sildenafil erano associate ad un miglioramento della funzione erettile, come misurato dai questionari sul raggiungimento e sul mantenimento dell’erezione.36 Tuttavia, non c’era alcuna correlazione evidente tra le concentrazioni plasmatiche del sildenafil e dei suoi metaboliti e il tempo di insorgenza dell’erezione o la durata della rigidità. Utilizzando un modello Emax, l’ED50 medio è stato stimato in 36-41 mg sulla base di vari punteggi di efficacia derivati da questionari. I pazienti diabetici sono stati indicati come meno reattivi con stime ED50 più alte di 182 mg.34 L’incidenza degli eventi avversi è stata molto maggiore con la dose di 200 mg di sildenafil rispetto alle dosi inferiori. A questo livello di dose, valori di AUC superiori a 2600 μg h/l e valori di Cmax superiori a 500 μg/l erano associati ad un’incidenza del 40% di episodi di visione anormale, 15% di eventi gastrointestinali e 25% di eventi vascolari.34
Per il vardenafil, le valutazioni di esposizione-risposta sono state finora limitate a due studi di fase II relativamente piccoli che hanno confrontato l’effetto di dosi di vardenafil orale di 10 vs 20 e 20 vs 40 mg sulla rigidità e tumescenza del pene.17 18, 31 Anche se tutte le dosi hanno mostrato un’efficacia significativa rispetto al placebo, non c’è stata evidenza di un miglioramento dose-dipendente dell’efficacia oltre la dose di 10 mg.
L’efficacia del Tadalafil nella DE è caratterizzata da una distinta relazione dose-risposta non lineare e saturabile che è stata caratterizzata utilizzando un modello Emax.37 La gravità della DE è stata identificata come responsabile di gran parte della variabilità tra i pazienti nella relazione dose-risposta, con un maggiore miglioramento della funzione erettile negli individui più gravemente colpiti.27, 37 Il rendimento assoluto a qualsiasi livello di dose, tuttavia, era il più alto negli individui meno gravemente colpiti. Le dosi di tadalafil richieste per ottenere un miglioramento semimassimale (ED50) come quantificato dal questionario dell’Indice Internazionale della Funzione Erettile erano 4,7, 7,1, e 10,1 mg per i pazienti con DE lieve, moderata e grave, rispettivamente.15, 37
Selettività della PDE ed eventi avversi
La farmacodinamica degli inibitori della PDE5 è determinata dalla loro potenza e selettività verso l’inibizione della PDE. Il sildenafil, il vardenafil e il tadalafil differiscono tutti nella loro potenza e selettività per le 11 famiglie di PDE conosciute, il che dà origine a differenze nella loro attività e nei profili degli effetti collaterali.
Tutti e tre i farmaci sono potenti inibitori della PDE5. La concentrazione del farmaco che produce la metà della massima inibizione dell’attività della PDE5, IC50, è stata riportata come 3,5-8,5 nM per il sildenafil, 0,1-0,7 nM per il vardenafil, e 0,94-6,4 nM per il tadalafil.25, 31, 34, 38, 39 Quindi, il vardenafil è l’inibitore della PDE5 con la maggiore potenza. La selettività dell’inibizione della PDE5 è espressa come rapporto tra l’IC50 per una data PDE e l’IC50 per l’inibizione della PDE5. Dai rapporti di selettività elencati nella tabella 2, diventa ovvio che i potenziali effetti collaterali possono derivare dall’inibizione di PDE1, PDE6, o PDE11 durante la farmacoterapia con gli inibitori della PDE5.38, 39, 40
Per la PDE1, i rapporti di selettività del sildenafil e del vardenafil sono chiaramente inferiori a quelli del tadalafil, ma hanno un relativo ampio margine di selettività di 41-136 volte. L’inibizione della PDE1 può essere clinicamente rilevante in quanto la PDE1 è espressa nel cervello, nelle cellule del miocardio e nelle cellule muscolari lisce vascolari. L’inibizione dei sottotipi di PDE1 può indurre vasodilatazione, tachicardia e vampate.38
Ultimamente, molta attenzione è stata rivolta alla non selettività degli inibitori della PDE5 verso la PDE6. La PDE6 è espressa solo nella retina ed è rilevante per la trasduzione visiva. È stato dimostrato che l’inibizione della PDE5 disturba la visione. La FDA ha recentemente segnalato un potenziale legame tra un piccolo numero di casi di perdita della vista dovuti a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica e l’uso di sildenafil, vardenafil e tadalafil. Il tadalafil è chiaramente più selettivo del vardenafil o del sildenafil verso l’inibizione della PDE5 rispetto alla PDE6 (Tabella 2). Questa differenza nel rapporto di selettività del tadalafil rispetto al sildenafil o al vardenafil può spiegare la minore frequenza di effetti collaterali visivi con il tadalafil (<0,1%) rispetto al sildenafil (es, (ad esempio, sfumature di colore nella visione (cromatopsia), aumento della sensibilità alla luce o visione offuscata nel ⩽3% dei pazienti), o vardenafil (ad esempio, visione offuscata, cromatopsia nel <1% dei pazienti) a dosi terapeutiche.41
La rilevanza fisiologica della PDE11 è ancora sconosciuta, ma la PDE11 si trova, tra gli altri posti, nel tessuto muscolare scheletrico. Il tadalafil è l’inibitore della PDE5 con il più basso rapporto di selettività rispetto alla PDE11. Il mal di schiena e la mialgia sono più comuni con il tadalafil che con altri inibitori della PDE5, probabilmente a causa dei suoi effetti sulla PDE11. Mialgia e mal di schiena, tuttavia, sono stati riportati anche durante il trattamento con sildenafil e vardenafil, sebbene gli effetti si siano verificati meno frequentemente.38, 41
In generale, il trattamento della DE con gli inibitori della PDE5 è generalmente ben tollerato, e i profili degli effetti collaterali di tutti e tre i farmaci sono notevolmente simili, con tutti una certa propensione a produrre mal di testa, vampate, rinite, dispepsia e mialgia. Tutti questi sono probabilmente correlati direttamente o indirettamente all’azione primaria dei farmaci come inibitori della PDE5.16
Interazioni farmacologiche degli inibitori della PDE5
Poiché il metabolismo attraverso il CYP3A è la principale via di eliminazione per tutti e tre gli inibitori della PDE5, tutti gli induttori e gli inibitori dell’attività del CYP3A hanno il potenziale di interferire con l’esposizione sistemica e l’eliminazione di sildenafil, vardenafil e tadalafil. Un elenco delle interazioni PK e PD che potenzialmente richiedono aggiustamenti del dosaggio è fornito nella Tabella 3.
Per gli induttori dell’attività CYP3A, il potenziale di interazione è stato verificato clinicamente solo per rifampicina e tadalafil. Tuttavia, ci si aspetta che il pretrattamento con induttori del CYP3A4 comporti una diminuzione dell’esposizione sistemica per gli inibitori della PDE5. Per i forti inibitori del metabolismo mediato dal CYP3A, l’esposizione sistemica per questi inibitori della PDE5 è stata osservata essere aumentata dopo ritonavir, indinavir, saquinavir, eritromicina e ketoconazolo. Il succo di pompelmo come inibitore selettivo del metabolismo intestinale mediato dal CYP3A ha anche aumentato l’esposizione sistemica al sildenafil e al vardenafil, sottolineando il contributo sostanziale del metabolismo presistemico all’eliminazione complessiva di questi composti. Allo stesso modo, l’esposizione sistemica di entrambi i farmaci è aumentata durante la terapia concomitante con l’inibitore aspecifico del CYP, la cimetidina. In particolare, il ritonavir come inibitore del CYP3A e del metabolismo mediato dal CYP2C ha avuto un effetto insolitamente forte sul vardenafil, aumentando l’esposizione sistemica in media di 49 volte con valori individuali fino a 300 volte, molto probabilmente come conseguenza dell’inibizione simultanea delle principali vie di eliminazione del vardenafil mediate dal CYP3A4 e dal CYP2C9 e del trasportatore intestinale P-glicoproteina. L’effetto del ritonavir sul sildenafil è stato molto meno pronunciato (11 volte), poiché erano ancora disponibili altre vie di eliminazione compensatoria oltre al CYP3A4 e al CYP2C9.15 Per il tadalafil, substrato del CYP3A ma non del CYP2C, l’aumento dell’esposizione sistemica è stato solo di 2,6 volte con la terapia concomitante con ritonavir. Tuttavia, in contrasto con le informazioni sulla prescrizione UE, l’etichettatura USA raccomanda solo una riduzione del 50% della dose, ma nessuna controindicazione per l’uso concomitante di vardenafil e ritonavir.25, 43
Il tasso di assorbimento del tadalafil è stato diminuito fino al 30% quando co-somministrato con antiacidi. Nessun effetto è stato osservato per il sildenafil o il vardenafil quando somministrati in concomitanza con gli antiacidi.31, 35
La somministrazione di sildenafil, vardenafil e tadalafil è controindicata con i nitrati, poiché gli inibitori della PDE5 sono noti per potenziare l’effetto ipotensivo dei nitrati. Inoltre, è stato dimostrato che il sildenafil (100 mg) potenzia l’effetto ipotensivo dell’amlodipina (5 o 10 mg) e della doxazosina (4 mg).44 Allo stesso modo, il vardenafil (10 o 20 mg) somministrato in concomitanza con gli α-bloccanti (come la terazosina e la tamsulosina) e con la nifedipina in volontari sani ha portato alcuni soggetti ad avere ipotensione. Qualsiasi antagonista α-adrenergico diverso dalla tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno è controindicato, in quanto il tadalafil (20 mg) ha aumentato significativamente l’effetto di abbassamento della pressione sanguigna della doxazosina. C’è anche l’evidenza di un’interazione PD tra tadalafil 20 mg e antagonisti del recettore dell’angiotensina AT1 somministrati cronicamente in soggetti ipertesi. Una descrizione più dettagliata di tutte le interazioni PK e PD studiate con sildenafil, vardenafil e tadalafil è stata descritta altrove.15
Inibitori della PDE5 in popolazioni speciali
La ben descritta riduzione dell’attività metabolica del CYP3A e CYP2C con l’età si riflette in un aumento dell’esposizione sistemica a tutti e tre gli inibitori della PDE5.45 Negli uomini di età ⩾65 anni, l’AUC del sildenafil era circa due volte più alta e i valori medi di Cmax circa il 60-70% più alti che negli uomini più giovani.34, 35 Per il vardenafil, l’AUC e la Cmax sono aumentati rispettivamente del 52 e del 34% negli uomini anziani. Quindi, per gli uomini più anziani si raccomandano dosi iniziali più basse, cioè 25 mg per il sildenafil e 5 mg per il vardenafil.22, 31 Tali aggiustamenti non sono necessari per gli uomini anziani che assumono tadalafil.25, 43
La grave compromissione renale ha portato ad un aumento dell’esposizione sistemica per tutti e tre i farmaci, ma ha giustificato una riduzione della dose di sildenafil e tadalafil in questa popolazione di pazienti. Per il sildenafil, la somministrazione di una dose orale di 50 mg a soggetti con grave compromissione renale ha portato al raddoppio dell’AUC e della Cmax del sildenafil e del suo metabolita attivo rispetto ai soggetti senza compromissione renale.23 Per il vardenafil, i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina <30 ml/min) hanno avuto un’esposizione al vardenafil leggermente superiore rispetto ai soggetti sani, con aumenti del 31 e 21%, rispettivamente.17 Per il tadalafil, una singola dose di 5-10 mg di tadalafil ha portato al raddoppio dell’AUC nei soggetti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei soggetti con malattia renale allo stadio finale in emodialisi, un aumento di due volte della Cmax e un aumento di 3,7-4,1 volte dell’AUC è stato visto dopo la somministrazione di una dose di tadalalafil di 10 o 20 mg, rispettivamente.41, 43 Poiché l’eliminazione renale contribuisce solo all’1% o meno della clearance sistemica per tutti questi farmaci, l’aumento dell’esposizione sistemica è molto probabilmente la conseguenza di un’inibizione indiretta della funzione epatica secondaria alla compromissione renale, probabilmente attraverso l’accumulo di sostanze endogene che inibiscono gli enzimi epatici di metabolizzazione dei farmaci, e/o attraverso cambiamenti emodinamici che influenzano il flusso sanguigno epatico.15
La compromissione epatica lieve e moderata ha aumentato la Cmax e l’AUC del sildenafil e del vardenafil, ma non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica del tadalafil. Nei soggetti con disfunzione epatica (Child-Pugh A e B), la clearance orale del sildenafil è stata ridotta del 46%, con un conseguente aumento dell’84% dell’AUC, un aumento del 47% della Cmax e un prolungamento del 34% del t1/2.34, 35 Mentre i soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) hanno avuto un aumento della Cmax e dell’AUC del vardenafil rispettivamente del 22 e del 17% rispetto ai soggetti con funzione epatica normale dopo una dose di 10 mg di vardenafil, l’aumento nei soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) è stato rispettivamente del 130 e del 160%.22 31 Le informazioni sull’etichettatura del vardenafil negli Stati Uniti raccomandano una dose iniziale più bassa del farmaco (5 mg) nei pazienti con insufficienza epatica moderata, e la dose massima non deve superare i 10 mg.31 In soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata, la somministrazione di una dose di 10 mg di tadalafil ha prodotto un’esposizione sistemica paragonabile a quella dei soggetti sani, suggerendo che questo grado di insufficienza epatica non ha un impatto significativo sulla farmacocinetica del tadalafil.25, 43 Finora l’insufficienza epatica grave non è stata studiata per nessuno degli inibitori della PDE5. La tabella 3 contiene una compilazione di popolazioni speciali per le quali sono garantiti aggiustamenti del dosaggio.