La demenza, detta anche disturbo neurocognitivo maggiore (compresa la malattia di Alzheimer), è un problema crescente a causa dell’aumento della durata della vita. Non esiste una cura conosciuta. Diversi farmaci sono approvati dalla FDA per il trattamento della demenza, compresi gli inibitori dell’acetilcolinesterasi (ad esempio, donepezil, rivastigmina, galantamina) e un antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), ma questi hanno un’efficacia limitata, effetti avversi e costi significativi, che contribuiscono alla ricerca di terapie alternative per migliorare la cognizione.
In questo articolo, esaminiamo diversi prodotti naturali utilizzati per migliorare il deterioramento cognitivo o i sintomi cognitivi della demenza (Tabella).
Ginkgo biloba
Un integratore popolare per la cognizione è il ginkgo biloba, che viene estratto dalla foglia dell’albero capelvenere. Anche se è stato usato come integratore negli Stati Uniti, in molti paesi europei fa parte delle cure mediche tradizionali e richiede una prescrizione. Un estratto standardizzato chiamato EGb 761 è prescritto in molti paesi al di fuori degli Stati Uniti.
Nash e Shah1 hanno esaminato i meccanismi del ginkgo biloba che forniscono benefici neurocognitivi e definito i suoi 3 principali agenti attivi: ginkgolidi, bilobalide e flavonoidi. Si pensa che i ginkgolidi inibiscano il fattore attivante le piastrine, prevenendo così la coagulazione, promuovendo il flusso sanguigno e inibendo i mediatori infiammatori come la cicloossigenasi-2, l’ossido nitrico sintasi e il fattore di necrosi tumorale. Si pensa che il bilobalide inibisca i recettori del fattore attivante le piastrine e
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La maggior parte degli studi che mostrano i benefici del ginkgo biloba riguardano il miglioramento della cognizione in persone che hanno già un disturbo neurocognitivo importante o demenza. Tuttavia, i dati riguardanti un beneficio in individui cognitivamente intatti sono misti. Lo studio più rigoroso di Mix e Crews2 ha esaminato l’effetto di una dose di 180 mg di ginkgo biloba su individui che vivono in comunità senza disturbi neurocognitivi. I test neuropsicologici completi hanno mostrato alcuni piccoli miglioramenti nella memoria, ma le differenze intergruppo hanno limitato i risultati. Il dosaggio era più basso di quello tipicamente raccomandato, che è generalmente di circa 120 mg a 240 mg, 2 o 3 volte al giorno. Un altro studio clinico randomizzato (RCT), che ha usato una dose di 240 mg di ginkgo biloba, ha dimostrato alcuni piccoli effetti nel richiamo immediato e ritardato.3 In sintesi, non ci sono prove convincenti a sostegno dell’uso del ginkgo biloba per migliorare il funzionamento della memoria in individui cognitivamente intatti.
Il ginkgo biloba può prevenire il deterioramento neurocognitivo maggiore? Quattro studi ben progettati mostrano risultati diversi. Lo studio Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) ha esaminato più di 3000 individui di età superiore ai 75 anni con cognizione normale o decadimento cognitivo lieve.4 Lo studio non ha mostrato alcun effetto protettivo del ginkgo biloba nella prevenzione della demenza.
Un altro studio ha esaminato la prevenzione del MA in adulti di età compresa tra 72 e 96 anni con cognizione normale o decadimento cognitivo lieve.5 Lo studio ha usato EGb 761 (un estratto di ginkgo biloba) a un dosaggio di 120 mg due volte al giorno per 6 anni. Non è stata trovata alcuna riduzione del rischio.
Lo studio GuidAge ha esaminato la prevenzione della demenza con il ginkgo biloba in più di 2000 adulti anziani che vivono in comunità per un periodo di 5 anni.6 Come lo studio GEM, lo studio GuidAge non ha mostrato un beneficio del ginkgo biloba nella prevenzione della demenza su 4 anni; tuttavia, dopo 5 anni, ha iniziato a mostrare un miglioramento. Una limitazione dello studio GuidAge è l’incidenza particolarmente bassa di demenza nella popolazione partecipante (da 1,2/100 a 1,4/100), che rende più difficile mostrare la significatività statistica. Il grande studio PAQUID, della durata di 20 anni, ha dimostrato che il ginkgo biloba previene la demenza. Tuttavia, caratteristiche importanti come il dosaggio e la durata del trattamento con ginkgo non sono state documentate.7
Questi studi includono sia studi epidemiologici che RCT, il che rende difficile confrontare i risultati. Gli studi epidemiologici non controllano le variabili di confondimento, come i fattori di rischio comorbidi che potrebbero contribuire allo sviluppo della demenza. Inoltre, non ci sono prove sufficienti per sostenere l’uso del ginkgo biloba nella prevenzione della demenza. Gli studi che si concentrano sul dosaggio e sulla durata della somministrazione di ginkgo biloba sono necessari per rimuovere i potenziali effetti confondenti.
Alcune prove supportano l’uso di ginkgo biloba in coloro che sono già affetti da un disturbo neurocognitivo importante. Quindi, dato che gli agenti più tradizionali non mostrano generalmente superiorità, il ginkgo biloba è un’opzione ragionevole per questi pazienti. I dati sul ginkgo biloba per migliorare la cognizione nei pazienti con demenza sono più ampi di quelli sulla prevenzione del deterioramento cognitivo. Birks e Grimley Evans8 hanno valutato 36 studi sugli effetti del ginkgo biloba sulla cognizione in persone con deterioramento cognitivo e hanno determinato che i risultati non erano coerenti, anche se hanno notato che il ginkgo biloba è abbastanza sicuro.
Una meta-analisi più piccola ma più recente ha dimostrato un potenziale beneficio del ginkgo biloba sulla cognizione in coloro che avevano già un deterioramento cognitivo.9 La differenza media standard calcolata tra il ginkgo biloba e il placebo era -0,89 (intervallo di confidenza al 95%, da -1,82 a 0,04), e c’era un beneficio statisticamente significativo ma non necessariamente clinicamente significativo sui punteggi dell’Alzheimer Disease Assessment Scale-cognitive (ADAS-cog) di 2,65. Un miglioramento significativo nel funzionamento cognitivo in pazienti ambulatoriali con AD da lieve a moderata o demenza vascolare si è verificato con 240 mg di EGb 761.10 Inoltre, il ginkgo biloba ha un effetto antidepressivo in pazienti con demenza.11 Altri studi hanno dimostrato che il ginkgo biloba non è inferiore al donepezil e può fornire un ulteriore beneficio quando entrambi vengono somministrati a individui con AD.12,13
Il ginkgo biloba deve essere usato con cautela nei pazienti che sono ad alto rischio di emorragia perché può potenziare il sanguinamento. Tuttavia, gli studi sul suo effetto sulla funzione emorragica hanno trovato che il ginkgo biloba è sicuro da solo e in combinazione con i farmaci antipiastrinici.14,15 Le persone che hanno maggiori probabilità di beneficiare del ginkgo biloba includono coloro che hanno già la demenza.
Acidi grassi omega-3
Barnes e colleghi16 hanno identificato gli acidi grassi omega-3 come una delle più comuni medicine complementari e alternative. Le fonti nutrizionali di acidi grassi omega-3 sono principalmente pesce, noci, alghe e krill. Le 2 forme principali di acidi grassi omega-3 sono l’acido eicosapentaenoico (EPA) e l’acido docosaesaenoico (DHA). I DHA sono importanti nello sviluppo neuronale; la carenza di DHA aumenta il rischio di ritardi nello sviluppo.17,18 Oltre agli effetti sullo sviluppo neurologico, gli acidi grassi omega-3 possono avere un ruolo neuroprotettivo attraverso effetti antiossidanti, antinfiammatori e antiamiloidi.19
In uno studio di Fotuhi e colleghi,19 il consumo di pesce ha ridotto lo sviluppo di AD. Nei non portatori di APOE-4, mangiare pesce 2 o 3 volte a settimana ha ridotto lo sviluppo della demenza del 50% in 4 anni.20 In uno studio prospettico di follow-up, 899 individui senza demenza sono stati studiati per 9 anni. C’è stata una riduzione del 47% nello sviluppo di AD nei partecipanti con alti livelli plasmatici di DHA.21
L’integrazione con acidi grassi omega-3 è stata meno promettente del consumo di pesce. Una meta-analisi ha mostrato che l’integrazione di acidi grassi omega-3 è utile per il deterioramento cognitivo lieve ma non per la demenza o la prevenzione della demenza.22 Sia l’attenzione che la velocità di elaborazione migliorano con l’integrazione.
L’allele APOE-4 è una predisposizione genetica per lo sviluppo del MA. Gli individui che hanno questa suscettibilità genetica all’AD non sembrano beneficiare allo stesso modo dell’integrazione di acidi grassi omega-3 come gli individui senza l’allele APOE-4. Gli anziani che cercano di prevenire il MA potrebbero beneficiare di una dieta ricca di acidi grassi omega-3, compreso il pesce; mentre gli anziani che hanno già un lieve deterioramento cognitivo potrebbero beneficiare di un’integrazione di acidi grassi omega-3 per migliorare l’attenzione e la memoria.
Gli integratori di acidi grassi omega-3, soprattutto EPA, forniscono anche un effetto antidepressivo.23 Quindi, è possibile che l’integrazione a scopo di deterioramento cognitivo possa avere benefici imprevisti sull’umore. Allo stesso modo, l’effetto confondente degli acidi grassi omega-3 potrebbe essere il miglioramento della cognizione con il miglioramento della depressione, poiché la depressione nei pazienti geriatrici spesso influisce negativamente sulla cognizione.
Ginseng
Ginseng può avere effetti di miglioramento cognitivo. In uno studio che ha confrontato il ginseng rosso coreano con il placebo, si è visto un miglioramento significativo nei punteggi ADAS-cog nei partecipanti che hanno ricevuto 9 g di ginseng.24 Un altro studio ha usato 150 mg di Panax ginseng insieme ad altri agenti di miglioramento cognitivo, compresi 120 mg di ginkgo biloba e pappa reale.25 È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo delle funzioni cognitive, misurato in circa 2 punti sul Mini-Mental State Examination (MMSE); tuttavia, tale miglioramento non è sempre considerato clinicamente significativo.
Huperzine
Huperzine A è un costituente bioattivo di Huperzia serrata, che è stato suggerito per avere effetti di miglioramento cognitivo. L’huperzina ha diversi meccanismi d’azione simili a quelli dei tradizionali farmaci di potenziamento cognitivo, come gli inibitori dell’acetilcolinesterasi e gli effetti antagonisti sul recettore NMDA. Il dosaggio comune va da 200 a 400 µg.
Un RCT ha mostrato un miglioramento delle attività della vita quotidiana con 100 µg di huperzina due volte al giorno.26 Tuttavia, uno studio americano più ampio ha dimostrato effetti meno significativi. Lo studio ha confrontato 200 µg e 400 µg di huperzine due volte al giorno. Un effetto modesto sulla cognizione è stato osservato con 400 µg di huperzina in pazienti con AD.27 L’effetto avverso più comune dell’huperzina è la nausea. Per gli individui con demenza che non possono tollerare o permettersi i tradizionali farmaci di potenziamento cognitivo, l’huperzina può essere un’alternativa efficace.
Vitamine B12 e B9
Le carenze di cianocobalamina (vitamina B12) e folato (vitamina B9) possono causare un deterioramento cognitivo. Pertanto, è una pratica standard valutare i livelli di queste vitamine in chiunque presenti un deterioramento cognitivo.28 Bassi livelli di vitamina B12, come evidenziato da elevazioni di metilmalonato e omocisteina, sono correlati a carenze nella memoria e a riduzioni della velocità percettiva e del volume del cervello.29
I dati non supportano un effetto di miglioramento cognitivo in individui con livelli normali di vitamina B.30 Le dosi degli integratori vitaminici nello studio erano 5 mg di folato, 25 mg di vitamina B6 e 1 mg di vitamina B12; la durata del trattamento era di 18 mesi. Un altro studio che includeva individui di età superiore ai 60 anni con AD o demenza vascolare e livelli di vitamina B normali non ha mostrato un effetto terapeutico con l’integrazione di vitamina B.31
Le vitamine B12 e B9 possono avere un effetto di miglioramento cognitivo in persone con cognizione normale. Benefici terapeutici sul richiamo immediato e ritardato sono stati osservati con l’integrazione di vitamina B in adulti di età compresa tra 60 e 74 anni.32 Anche se non ci sono prove sufficienti per dimostrare il beneficio dell’integrazione di vitamina B sulla cognizione in persone con demenza e livelli normali di vitamina B, i dati suggeriscono un certo beneficio in individui cognitivamente intatti. Gli effetti avversi includono l’induzione di mania e sensazioni di bruciore.
Vitamina D
La vitamina D stimola la fagocitosi indotta dai macrofagi della proteina beta-amiloide.33 In uno studio di popolazione di 171 individui, si è visto un aumento dell’incidenza di demenza per tutte le cause in coloro che avevano una carenza di vitamina D rispetto a quelli che avevano livelli normali.34
Al di là della cognizione, la vitamina D sembra avere una finestra terapeutica da raggiungere per ottimizzare il trattamento. I livelli ottimali di vitamina D (25-idrossivitamina D) sono superiori a 25 nmol/L e inferiori a 50 nmol/L. Michaelsson e colleghi35 hanno riportato un aumento della mortalità legato a bassi livelli di vitamina D (< 46 nmol/L) e alti livelli di vitamina D (> 98 nmol/L). Un RCT su donne anziane che avevano livelli normali di vitamina D ha dimostrato un aumento del rischio di cadute e fratture quando ai partecipanti è stato dato un grande bolo di vitamina D.36 Alti livelli di vitamina D (> 56 mmol/L) aumentano anche il rischio di mortalità.37
Olio di cocco/caprilidene
L’olio di cocco è un acido grasso a catena media che viene digerito più facilmente degli acidi grassi saturi identificati come acidi grassi a catena lunga.38 Ci sono prove limitate a sostegno dell’uso dell’olio di cocco per il MA. La maggior parte delle prove proviene dalla storia di Newport, che consiste in effetti robusti in un caso di studio su un maschio con AD.39
Si ipotizza che l’olio di cocco abbia numerosi effetti benefici, che potrebbero ridurre indirettamente il rischio di AD. Diversi meccanismi possono essere implicati, incluso il suo effetto antiossidante; inoltre, l’olio di cocco riduce l’accumulo di beta-amiloide e abbassa la resistenza all’insulina e il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità.38
Ci sono più prove a sostegno del caprilidene (Axona), che è un derivato dell’olio di cocco e consiste di acidi grassi a catena media. La teoria dietro il caprylidene si basa sull’ipometabolismo del glucosio nel cervello dei pazienti con AD. Il caprilidene crea uno stato di chetosi che fornisce una fonte di energia alternativa per i neuroni.40 I pazienti con AD da lieve a moderato che hanno ricevuto il caprilidene hanno mostrato un miglioramento medio nei punteggi ADAS-cog di 1,533 punti dopo 45 giorni. È importante notare che questo miglioramento è stato osservato solo in coloro che erano portatori dell’allele non-APOE-4 e che molti degli individui stavano assumendo farmaci per migliorare le capacità cognitive (inibitori dell’acetilcolinesterasi o memantina) oltre al caprylidene.
L’olio di cocco e il suo derivato caprylidene hanno effetti avversi limitati. I più comuni includono effetti gastrointestinali, come diarrea, flatulenza e dispepsia.
Resveratrolo e curcumina
Anche se non ci sono prove sufficienti per raccomandare il resveratrolo o la curcumina nella prevenzione o nel trattamento del deterioramento cognitivo, i 2 integratori sono promettenti per migliorare la cognizione. Un RCT di fase 2 con il resveratrolo non ha dimostrato cambiamenti significativi nella cognizione misurata dal MMSE o dall’ADAS, ma ha mostrato un aumento dei livelli di beta amiloide nel liquido cerebrospinale, un biomarcatore dell’AD.41
Ci sono stati anche alcuni risultati positivi con la curcumina. Uno studio di Baum e colleghi42 ha mostrato una buona tollerabilità ma non ha rilevato un effetto di miglioramento cognitivo. In individui cognitivamente intatti, la curcumina ha ridotto i livelli di trigliceridi e i livelli plasmatici di beta-amiloide.43
Conclusione
Molti agenti sono commercializzati per il deterioramento cognitivo; tuttavia, pochi hanno prove convincenti per raccomandarne l’uso in popolazioni vulnerabili. Sono necessari più dati per comprendere meglio questi potenziali trattamenti per il deterioramento cognitivo. Idealmente, studi più grandi e meglio progettati con dosaggi multipli gioverebbero alla nostra comprensione, così come studi che aiutano a identificare il meccanismo specifico di azione delle varie medicine complementari e alternative.
Disclosures:
Il dottor Varteresian è psichiatra MH, Los Angeles County Department of Mental Health, e Assistant Clinical Professor (volontario) presso l’Università della California, Irvine. Il dottor Lavretsky è professore di psichiatria presso l’Università della California, Los Angeles (UCLA) e direttore del programma di ricerca sull’umore, lo stress e il benessere in tarda età presso il Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, Geffen School of Medicine alla UCLA. Il Dr. Varteresian non riporta alcun conflitto di interessi riguardante l’argomento di questo articolo; la Dr. Lavretsky riferisce di essere beneficiaria di sovvenzioni del Forest Research Institute/Actavis e del NICCIN e NIMH.
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