è uno degli elementi fondamentali nel trattamento della CKD-MBD (“Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder”).1
È noto da decenni che la ritenzione dei fosfati, attraverso meccanismi diretti e indiretti, contribuisce alla generazione e alla progressione dell’iperparatiroidismo secondario (SHP) e dell’osteodistrofia renale nella malattia renale cronica (CKD).1,2 Infatti, la ritenzione di fosfato blocca tutti i meccanismi di controregolazione ormonale, aumenta la resistenza scheletrica al PTH ed è considerata un fattore centrale nella fisiopatologia di altre alterazioni endocrine e sistemiche come la diminuzione del calcitriolo, l’aumento del fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF-23), le calcificazioni cardiovascolari, l’invecchiamento precoce e l’alta morbilità di questi pazienti.2,3 Per tutto questo, il fosfato è stato considerato come “il killer silenzioso” dei pazienti con CKD.4
Di conseguenza, soprattutto nei pazienti in dialisi, le recenti linee guida KDIGO sottolineano l’importanza della restrizione del fosfato nella dieta, una dose adeguata di dialisi e l’uso di leganti del fosfato.2 Le prove sull’effetto positivo della dieta sono limitate e di bassa qualità5 e una restrizione aggressiva dei fosfati non solo è difficile, ma potrebbe anche compromettere lo stato nutrizionale del paziente, controbilanciando il beneficio del controllo del fosforo.6 Infatti, l’uso di leganti dei fosfati permetterebbe una dieta più libera e una diminuzione del rischio di malnutrizione.6
Anche se, per definizione, tutti i leganti fosfatici diminuiscono i livelli sierici di fosfato, le caratteristiche dei leganti fosfatici (con calcio, senza calcio, con metalli come magnesio, ferro o alluminio; polimeri), in monoterapia o in combinazione, sembrano condizionare gli effetti differenziali su una varietà di aspetti del complesso CKD-MBD (es. calcificazione arteriosa, livelli di FGF-23) o sulla sopravvivenza dei pazienti in dialisi.7,8 Le nuove linee guida KDIGO 2017 hanno aumentato il grado di evidenza sulla necessità di limitare l’uso di leganti fosfatici contenenti calcio in tutti i pazienti CKD (evidenza 2B)2 e questa restrizione non si applica solo a quei pazienti con ipercalcemia, calcificazione arteriosa, malattia ossea adinamica o pazienti con paratormone (PTH) persistentemente ridotto, come suggerito nelle linee guida precedenti. Allo stesso modo, è ancora considerato ragionevole valutare la presenza di calcificazioni vascolari/valvolari nei pazienti con CKD per guidare la gestione farmacologica.2,9
Binders: aderenza e interazioni farmacologiche
I nefrologi sono generalmente consapevoli che i pazienti con CKD, specialmente in terapia sostitutiva renale, devono assumere un gran numero di farmaci e molti di essi sono leganti fosfatici sotto forma di compresse/capsule/bustine giornaliere.10 La somministrazione simultanea di più farmaci allo stesso paziente è molto frequente. Anche se questa situazione può essere vantaggiosa per migliorare l’aderenza terapeutica, ci sono alcuni svantaggi, come la possibilità di interazioni farmacologiche, soprattutto in pazienti di età avanzata o con patologie croniche.
Un aspetto spesso dimenticato dai nefrologi è che i leganti fosfatici, a causa delle sue diverse proprietà biochimiche, possono avere una marcata influenza differenziale sull’assorbimento e sull’efficacia di molti farmaci. Infatti, la sua somministrazione simultanea con altri farmaci è frequente e le sue possibili implicazioni cliniche possono passare spesso inosservate. Pertanto, riteniamo che sia importante migliorare questa pratica e rivedere le interazioni farmacologiche descritte sui diversi leganti del fosforo.
Interazioni farmacologiche
Il diverso effetto dei leganti del fosfato sull’assorbimento di altri farmaci implica un’interazione farmacocinetica (che generalmente influenza l’assorbimento) che è diversa dalle interazioni farmacodinamiche (che influenzano il legame ai recettori o modificano i meccanismi di trasduzione del segnale). Ci sono molte recensioni e tabelle che riassumono i diversi effetti dei leganti del fosfato (dose, numero di compresse, effetti collaterali, livelli di calcio, fosfato, PTH, FGF-23 e anche sulla progressione della calcificazione vascolare e/o sopravvivenza/mortalità)9; tuttavia, non ci sono pubblicazioni che analizzano e confrontano le possibili interazioni farmacologiche come quelle riassunte nella figura 1. Si può notare che la maggior parte delle interazioni farmacologiche sono osservate con i leganti di fosfato contenenti calcio e alluminio.
Aumenta il rischio di ipercalcemia e tossicità farmacologica secondaria (es. digitalici). In bianco, né Sevelamer né lantanio sono stati studiati con i diuretici, ma l’ipercalcemia non è un effetto secondario.
Nessuna interazione (dimostrata in studi in vitro o in vivo).
Interazione non specificata.
Interazioni farmacologiche di maggiore rilevanza nefrologica dei diversi leganti di fosfato disponibili in Spagna.
# Vedi testo. L’idrossido di alluminio può aumentare la concentrazione di acido valproico (anche se il suo significato clinico non è stabilito) e sono state descritte intossicazioni per chinidina e digossina. Oltre a quelli indicati, riduce l’assorbimento o diminuisce i livelli di allopurinolo e sucralfato, FANS, carbenoxolone, clorpromazina, epoetina, ketoconazolo, etambutolo, gabapentin, isoniazide, metronidazolo, penicillamina, ranitidina, clorochina, cicline, diflunisal, fluoruro di sodio, glucocorticoidi, kayexalate, lincosamidi, fenotiazine e neurolettici, cefpodoxime, isoniazide e nitrofurantoina. Va menzionata la diminuzione dell’assorbimento dei corticosteroidi, anche se con ripercussioni cliniche dubbie se si controlla la risposta al farmaco. È noto che la tossicità è aumentata dal citrato di sodio e dalla vitamina C. Aumenta l’escrezione dell’acido acetilsalicilico e può alterare la distribuzione del pertecnetato di sodio nei test di radioimaging.
Nessuna interazione (dimostrata in studi in vitro o in vivo).
Interazione non specificata.
Leganti fosfatici a base di calcioCalcio carbonato (Mastical®, Caosina®)
Il calcio carbonato può modificare l’assorbimento di vari farmaci, quindi questi dovrebbero essere somministrati almeno 2h prima o 4-6h dopo il legante. Oltre a quelli indicati, vanno evidenziati altri antibiotici come neomicina, cloramfenicolo e fosfomicina, corticosteroidi sistemici, fenitoina, barbiturici, antiacidi contenenti sali di alluminio, colestiramina, zinco, fluoruri e sali di ferro.11,12 Quest’ultima interazione è importante per evitare combinazioni dei leganti fosfato a base di calcio comunemente usati8 con leganti contenenti ferro. Come osservato con gli altri leganti, è importante ricordare che l’efficacia della levotiroxina può essere ridotta dall’uso concomitante di leganti di calcio. Ciò significa che la somministrazione di carbonato di calcio e levotiroxina deve essere separata da almeno 4 ore.13
Un’altra interazione da tenere in considerazione, questa di natura farmacodinamica, è che l’ipercalcemia può aumentare la tossicità della digitale (digossina) e che i diuretici tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio, quindi c’è un rischio maggiore di ipercalcemia quando si somministra con leganti fosfatici contenenti calcio. Allo stesso modo, il trattamento concomitante con derivati della vitamina D e/o farmaci o nutrienti che contengono calcio (latte) può favorire l’ipercalcemia e la sindrome latte-alcalina. Inoltre, l’assunzione di quantità elevate di calcio può provocare una precipitazione di bile e di acidi grassi sotto forma di saponi che potrebbero alterare l’assorbimento dell’acido ursodesossicolico e chenodesossicolico, così come dei grassi e delle vitamine liposolubili.12,13
Acetato di calcio (Royen®, RenaCare® acetato di calcio)
Come menzionato per il carbonato di calcio, la somministrazione di acetato di calcio con alcuni farmaci può alterare il suo assorbimento o favorire la loro tossicità attraverso l’ipercalcemia. Oltre alle informazioni riportate nella tabella, va sottolineato l’effetto scarsamente noto sulla compromissione dell’efficacia dei calcio antagonisti.14 Nonostante il fatto che uno studio retrospettivo farmacoepidemiologico avesse fatto riferimento alla scarsa o nulla interferenza del calcio acetato con l’assorbimento della levotiroxina,15 dati recenti suggeriscono che i pazienti ipotiroidei dovrebbero essere avvertiti di assumere la dose di levotiroxina chiaramente separata da qualsiasi formulazione con calcio.16
Calcio acetato/magnesio carbonato (Osvaren®)
La combinazione calcio acetato/magnesio carbonato può alterare l’assorbimento di alcuni farmaci inclusi nella tabella, quindi non devono essere assunti entro 2h prima o 3h dopo la somministrazione del legante fosfatico.17 Oltre alla diminuzione dell’assorbimento di cefuroxime, cefpodoxime o nitrofurantoina, è anche descritta l’interazione con l’assorbimento di zinco, fluoruri e l’antimalarico alofantrina.17 Allo stesso modo, l’ingestione di magnesio può influenzare l’assorbimento del ferro, un integratore comune incluso nella polimedicazione del paziente con CKD. Anche l’acetato di calcio/carbonato di magnesio può produrre ipermagnesemia, quindi gli antiacidi che contengono non solo calcio ma anche sali di magnesio dovrebbero essere evitati. I sali di magnesio possono favorire l’assorbimento della digossina nel tratto gastrointestinale, diminuendo la sua biodisponibilità, oltre alla possibilità di aumentare la sua potenziale tossicità dovuta all’ipercalcemia. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto di questa combinazione descrive la possibilità che l’uso concomitante con estrogeni possa produrre un aumento dei livelli di calcio nel siero.17 È interessante notare che, a differenza degli altri leganti, viene menzionato che un aumento dell’assorbimento della levotiroxina può verificarsi se somministrata in combinazione con idrossido di alluminio17,18; tuttavia, come menzionato, dati recenti suggeriscono che la somministrazione di levotiroxina dovrebbe essere chiaramente separata da qualsiasi formulazione con calcio16 e altri leganti.
Leganti senza calcio: polimeri e metalli
Come mostrato nella figura 1, il numero di interazioni farmacologiche descritte con leganti a struttura polimerica (sevelamer) o metalli (lantanio, ferro) è inferiore a quello dei leganti fosfatici a base di calcio. Tuttavia, ci sono informazioni abbondanti sulle interazioni farmacologiche di questi leganti, poiché sono stati incorporati più recentemente all’arsenale terapeutico e questi farmaci hanno dovuto rivolgere più domande alle agenzie ufficiali nei loro studi clinici. Sottolineiamo che in questi studi, i pazienti che assumono farmaci antiaritmici o anticonvulsivanti sono stati specificamente esclusi. In generale, sarebbe anche consigliabile evitare la co-somministrazione di questi farmaci con qualsiasi tipo di legante fosfatico.
Sevelamer (Renagel®, Renvela®, Sevelámero generico)
Sevelamer è un polimero reticolato non assorbibile. I farmaci che mostrano una riduzione della loro biodisponibilità da parte di sevelamer devono essere somministrati almeno un’ora prima o tre ore dopo la somministrazione di sevelamer.19 Studi sulle interazioni farmacologiche in volontari sani hanno rivelato che sevelamer cloridrato ha ridotto la biodisponibilità della ciprofloxacina di circa il 50%.20 È molto importante sapere che sevelamer può ridurre i livelli plasmatici di ciclosporina, tacrolimus e micofenolato mofetile in pazienti trapiantati anche se senza conseguenze cliniche evidenti (per esempio, rigetto dell’innesto). Tuttavia, il monitoraggio dei loro livelli plasmatici è consigliabile durante l’uso di questa combinazione e dopo la sua sospensione. I livelli di TSH devono essere monitorati nei pazienti che ricevono levotiroxina (come con qualsiasi legante). Il sevelamer può diminuire l’assorbimento delle vitamine liposolubili D, E, K e dell’acido folico, con ripercussioni cliniche discutibili.19 Al contrario, in volontari sani, il sevelamer non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di farmaci importanti come digossina, warfarin, enalapril o metoprololo.21 Tuttavia, la co-somministrazione di inibitori della pompa protonica con sevelamer può aumentare, raramente, i livelli di fosfato nel siero.21
Lantano carbonato (Fosrenol®)
Lantano può aumentare il pH gastrico (un effetto simile si osserva con i leganti del fosfato a base di calcio che sono spesso usati nelle combinazioni di antiacidi) e diminuire l’assorbimento orale dei farmaci alcalini deboli. Si raccomanda di non assumere questi composti due ore prima o dopo la somministrazione di carbonato di lantanio (cioè antimalarici come clorochina e idrossiclorochina, l’agente antifungino ketoconazolo o i bifosfonati).22 La biodisponibilità della ciprofloxacina orale è diminuita di circa il 50% quando somministrata insieme al carbonato di lantanio in uno studio su volontari sani.23 Al contrario, il carbonato di lantanio non ha influenzato le concentrazioni sieriche delle vitamine liposolubili A, D, E e K,24 sebbene recentemente siano state descritte interazioni in vitro con la vitamina K2.25 È inoltre importante sottolineare che, in volontari sani, la somministrazione di carbonato di lantanio non ha modificato il profilo farmacocinetico di digossina, warfarin, metoprololo, fenitoina o enalapril.22
Ossido di glucosio
A differenza di altri leganti dei fosfati, ci sono notevoli informazioni sull’assenza di interazioni dell’OHS con altri farmaci (vedi figura 1). Inoltre, è stato descritto che non ci sono interazioni rilevanti in vitro dell’OHS con cefalexina, nifedipina e chinidina, tra gli altri (figura 1).26 Nei volontari sani non ci sono interazioni rilevanti né con losartan, furosemide, omeprazolo, digossina o warfarin.27 L’OHS non interagisce con le statine (atorvastatina e simvastatina) nei pazienti in dialisi, nonostante i dati preliminari in vitro suggeriscano la possibilità di tale interazione. A differenza del sevelamer, l’OHS non influenza l’attività inibitoria della vitamina D orale sul PTH28 e, a differenza del lantanio, non sembra interagire con la vitamina K2.25 Può essere possibile osservare un minore assorbimento orale dei farmaci che interagiscono con il ferro (come l’alendronato e la doxiciclina) o, come gli altri leganti, con la levotiroxina.29
Leganti a base di alluminio
Anche se le linee guida KDIGO raccomandano (evidenza 1C) di evitare l’uso prolungato di leganti fosfatici a base di alluminio,2la figura 1 presenta le molteplici possibilità di interazioni sia per la sua potenziale prescrizione al di fuori del nostro ambito sia come formula principale.30 Dobbiamo anche evidenziare la possibilità di interazioni sconosciute con immunosoppressori o farmaci di recente sviluppo.
Conclusione
A parte i descritti potenziali effetti negativi dei leganti fosfatici contenenti calcio, dovremmo anche prendere in considerazione la maggiore frequenza di possibili interazioni farmacologiche con molti farmaci usati abitualmente nei nostri pazienti polimedicati. In generale, altri leganti come il sevelamer, il lantanio e l’OHS hanno dimostrato l’assenza di interazioni significative con farmaci per i quali non sono disponibili informazioni con i leganti più vecchi. Allo stesso modo, va tenuto presente che quei leganti che necessitano di un numero minore di pillole in monoterapia, non solo miglioreranno l’aderenza al trattamento ma diminuiranno anche il rischio di possibili interazioni indesiderate. In ogni caso, anche se il potenziale di interazioni sembra basso per alcuni leganti, specialmente l’OHS, il suo uso con farmaci con un range terapeutico stretto consiglierebbe di separare le dosi per ottenere l’effetto clinico e ridurre le reazioni avverse, sia all’inizio del trattamento che dopo i successivi aggiustamenti della dose.
Dichiarazione degli autori
Gli autori approvano la presentazione dell’articolo per la pubblicazione sulla rivista Nefrologia e dichiarano che non è stato inviato contemporaneamente a nessun’altra rivista per la pubblicazione. Gli autori dichiarano inoltre che si tratta di un’idea non originata dall’industria farmaceutica e che la sua proprietà intellettuale è trasferita a Nefrologia. Gli autori approvano la forma finale e sono responsabili del suo contenuto.
Conflitti di interesse
J.B. ha ricevuto compensi per conferenze da Abbvie, Amgen, Genzyme e Shire, e come consulente da Abbvie, Amgen, Vifor/Fresenius-Renal Pharma, Chugai, Medice e Genzyme/Sanofi. J.F.N.G. ha ricevuto conferenze e/o consulenze da Abbvie, Amgen, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Esteve, Genzyme, Sanofi, Servier, Shire e Vifor/Fresenius-Renal Pharma. M.D.A. ha ricevuto conferenze o compensi come consulente da Shire, Fresenius, Abbvie e Amgen. E.G.P. ha ricevuto compensi come consulente da Sanofi, Vifor/Fresenius-Renal Pharma, Amgen, Abbvie e Shire. A.L.M.F. ha ricevuto compensi per conferenze da General Electric e Astra Zeneca e compensi come consulente da Vifor/Fresenius-Renal Pharma. E.S. ha ricevuto compensi per lezioni da Abbvie, Sanofi, Shire, Vifor/Fresenius-Renal Pharma. A.M.M. ha ricevuto compensi per lezioni da Abbvie, Amgen, Shire, Bellco, Fresenius-Medical Care. M.J.Ll. ha ricevuto compensi per conferenze da Sanofi e Abbvie, e compensi come consulente da Vifor/Fresenius-Renal Pharma. P.M.V. ha ricevuto compensi per conferenze da Amgen, Sanofi e Vifor/Fresenius-Renal Pharma e compensi come consulente da Vifor/Fresenius-Renal Pharma. M.A.B. ha ricevuto compensi per conferenze da Vifor/Fresenius-Renal Pharma. I.D. ha ricevuto compensi per la collaborazione scientifica con Vifor/Fresenius-Renal Pharma.