EFFETTI COLLATERALI
Le seguenti reazioni avverse gravi sono anche discusse in altre sezioni dell’etichettatura:
- Ematomi spinali/epidurali
- Aumento del rischio di emorragia
- Trombocitopenia
Esperienza negli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, le percentuali di reazioni avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonate direttamente alle percentuali negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere le percentuali osservate nella pratica clinica.
Durante lo sviluppo clinico per le indicazioni approvate, 15.918 pazienti sono stati esposti a Lovenox. Questi includevano 1.228 per la profilassi della trombosi venosa profonda in seguito a chirurgia addominale in pazienti a rischio di complicazioni tromboemboliche, 1.368 per la profilassi della trombosi venosa profonda in seguito a chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio, 711 per la profilassi della trombosi venosa profonda in pazienti medici con mobilità gravemente limitata durante una malattia acuta, 1.578 per la profilassi delle complicazioni ischemiche nell’angina instabile e nell’infarto miocardico non Q-wave, 10.176 per il trattamento dell’infarto miocardico acuto ST-elevazione e 857 per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare. Le dosi di Lovenox negli studi clinici per la profilassi della trombosi venosa profonda in seguito a interventi chirurgici addominali o di sostituzione dell’anca o delle ginocchia o in pazienti medici con grave restrizione della mobilità durante la malattia acuta variavano da 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno a 30 mg per via sottocutanea due volte al giorno. Negli studi clinici per la profilassi delle complicazioni ischemiche dell’angina instabile e dell’infarto miocardico non Q-wave le dosi erano 1 mg/kg ogni 12 ore e negli studi clinici per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST le dosi di Lovenox erano un bolo endovenoso di 30 mg seguito da 1 mg/kg ogni 12 ore per via sottocutanea.
Emorragia
I seguenti tassi di eventi emorragici maggiori sono stati riportati durante gli studi clinici con Lovenox (vedi tabelle da 2 a 7).
Tabella 2: Episodi di sanguinamento maggiore in seguito a chirurgia addominale e colorettale*
| Indicazioni | Regime di dosaggio | |
| Lovenox 40 mg al giorno per via sottocutanea | Eparina 5000 U q8h per via sottocutanea | |
| Chirurgia addominale | n=555 | n=560 |
| 23 (4%) | 16 (3%) | |
| Chirurgia Chirurgia Colore | n=673 | n=674 |
| 28 (4%) | 21 (3%) | |
| * Complicazioni di sanguinamento sono state considerate importanti: (1) se l’emorragia ha causato un evento clinico significativo, o (2) se accompagnata da una diminuzione dell’emoglobina ≥ 2 g/dL o da una trasfusione di 2 o più unità di prodotti sanguigni. Le emorragie retroperitoneali, intraoculari e intracraniche sono sempre state considerate importanti. | ||
Tabella 3: Episodi di sanguinamento maggiore in seguito a chirurgia di sostituzione dell’anca o del ginocchio*
| Indicazioni | Dose Regime | |||
| Lovenox 40 mg al giorno per via sottocutanea | Lovenox 30 mg q12h per via sottocutanea | Eparina 15,000 U/24h per via sottocutanea | ||
| Chirurgia di sostituzione dell’anca senza profilassi estesa† | n=786 31 (4%) |
n=541 32 (6%) |
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| Chirurgia di sostituzione dell’anca con profilassi estesa | ||||
| Per-periodo operativo‡ | n=288 4 (2%) |
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| Periodo di profilassi esteso§ | n=221 0 (0%) |
Knee Chirurgia di sostituzione del ginocchio senza profilassi estesa† | n=294 3 (1%) |
n=225 3 (1%) |
| * Complicazioni di sanguinamento sono state considerate importanti: (1) se l’emorragia ha causato un evento clinico significativo, o (2) se accompagnata da una diminuzione dell’emoglobina ≥ 2 g/dL o da una trasfusione di 2 o più unità di emoderivati. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche sono sempre state considerate importanti. Negli studi di chirurgia sostitutiva del ginocchio, anche le emorragie intraoculari sono state considerate emorragie maggiori. † Lovenox 30 mg ogni 12 ore per via sottocutanea iniziato da 12 a 24 ore dopo l’intervento e continuato fino a 14 giorni dopo l’intervento ‡ Lovenox 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno iniziato fino a 12 ore prima dell’intervento e continuato fino a 7 giorni dopo l’intervento § Lovenox 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno fino a 21 giorni dopo la dimissione NOTA: In nessun momento i 40 mg una volta al giorno prima dell’intervento e i 30 mg ogni 12 ore dopo l’intervento di sostituzione dell’anca sono stati confrontati negli studi clinici. Gli ematomi del sito di iniezione durante il periodo di profilassi estesa dopo l’intervento di sostituzione dell’anca si sono verificati nel 9% dei pazienti con Lovenox contro l’1,8% dei pazienti con placebo. |
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Tabella 4: Episodi di sanguinamento maggiore in pazienti medici con mobilità gravemente limitata durante la malattia acuta*
| Indicazione | Regime di dosaggio | ||
| Lovenox† 20 mg al giorno per via sottocutanea | Lovenox† 40 mg al giorno per via sottocutanea | Placebo† | |
| Pazienti in malattia acuta | n=351 | n=360 | n=362 |
| 1 (<1%) | 3 (<1%) | 2 (<1%) | |
| * Complicazioni di sanguinamento sono state considerate importanti: (1) se l’emorragia ha causato un evento clinico significativo, (2) se l’emorragia ha causato una diminuzione dell’emoglobina di ≥2 g/dl o la trasfusione di 2 o più unità di prodotti sanguigni. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche sono sempre state considerate importanti anche se nessuna è stata segnalata durante lo studio. † I tassi rappresentano il sanguinamento maggiore su farmaci di studio fino a 24 ore afterlast dose. |
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Tabella 5: Episodi di sanguinamento maggiore nella trombosi venosa profonda con o senza trattamento dell’embolia polmonare*
| Indicazione | Regime di dosaggio† | ||
| Lovenox 1.5 mg/kg al giorno per via sottocutanea | Lovenox 1 mg/kg q12h per via sottocutanea | Terapia endovenosa aPTT aggiustata | |
| Trattamento di DVT e PE | n=298 | n=559 | n=554 |
| 5 (2%) | 9 (2%) | 9 (2%) | |
| * Complicazioni di sanguinamento sono state considerate importanti: (1) se l’emorragia ha causato un evento clinico significativo, o (2) se accompagnata da una diminuzione dell’emoglobina ≥ 2 g/dL o da una trasfusione di 2 o più unità di prodotti sanguigni. Le emorragie retroperitoneali, intraoculari e intracraniche sono sempre state considerate maggiori. † Tutti i pazienti hanno anche ricevuto warfarin sodico (dose adattata in base al PT per raggiungere un INR di 2,0 a 3,0), iniziando entro 72 ore dalla terapia con Lovenox o eparina standard e continuando fino a 90 giorni. |
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Tabella 6: Episodi di sanguinamento maggiore nell’angina instabile e nell’infarto miocardico non Q-Wave Myocardial Infarction
| Indicazione | Sistema di dosaggio | |
| Lovenox* 1 mg/kg q12h per via sottocutanea | Terapia endovenosa aPTT aggiustata | |
| Angina instabile eQ- Wave MI†,‡ | n=1578 | n=1529 |
| 17 (1%) | 18 (1%) | |
| * I tassi rappresentano il sanguinamento maggiore sui farmaci dello studio fino a 12 ore dopo la dose. † La terapia con aspirina è stata somministrata contemporaneamente (da 100 a 325 mg al giorno). ‡ Le complicazioni emorragiche sono state considerate importanti: (1) se l’emorragia ha causato un evento clinico significativo, o (2) se accompagnata da una diminuzione dell’emoglobina di≥3 g/dl o dalla trasfusione di 2 o più unità di emoderivati. Le emorragie intraoculari, retroperitoneali e intracraniche sono sempre state considerate importanti. |
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Tabella 7: Episodi di sanguinamento maggiore in miocardio acuto con elevazione del segmento STSegmentElevation Myocardial Infarction
| Indicazione | Sistema di dosaggio | |
| Lovenox* Iniziale 30 mg in bolo endovenoso seguito da 1 mg/kg q12h per via sottocutanea | Eparina* Terapia endovenosa aPTT aggiustata | |
| Miocardiopatico acuto ad elevazione di segmento ST-Segment Elevation Myocardial Infarction | n=10176 | n=10151 |
| n (%) | n (%) | |
| Major bleeding (including ICH)† | 211 (2.1) | 138 (1,4) |
| Emorragie intracraniche (ICH) | 84 (0,8) | 66 (0.7) |
| * I tassi rappresentano le emorragie maggiori (compresa ICH) fino a 30 giorni † Le emorragie sono state considerate maggiori se l’emorragia ha causato un evento clinico significativo associato a una diminuzione dell’emoglobina di ≥5 g/dL. ICH werealways considerato major. |
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Elevations Of Serum Aminotransferases
Asymptomatic increases inaspartate (AST ) and alanine (ALT ) aminotransferase levels greaterthan three times the upper limit of normal of the laboratory reference rangehave been reported in up to 6.1% e 5,9% dei pazienti, rispettivamente, durante il trattamento con Lovenox.
Poiché le determinazioni delle aminotransferasi sono importanti nella diagnosi differenziale di infarto miocardico, malattia epatica ed emboli polmonari, gli aumenti che potrebbero essere causati da farmaci come Lovenox dovrebbero essere interpretati con cautela.
Reazioni locali
Irritazione locale, dolore, ematoma, ecchimosi ed eritema possono seguire l’iniezione sottocutanea di Lovenox.
Reazioni avverse in pazienti che ricevono Lovenox per la profilassi o il trattamento di DVT, PE
Altre reazioni avverse che sono state pensate per essere possibilmente o probabilmente correlate al trattamento con Lovenox, eparina, o placebo in studi clinici con pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva dell’anca o delle ginocchia, a chirurgia addominale o colorettale, o a trattamento per DVT e che si sono verificati con un tasso di almeno il 2% nel gruppo Lovenox, sono forniti di seguito (vedi Tabelle da 8 a 11).
Tabella 8: Reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza ≥2% nei pazienti trattati con Lovenox-trattati con Lovenox in pazienti sottoposti a chirurgia addominale o colorettale
| Reazione avversa | regime di dosaggio | |||
| Lovenox 40 mg al giorno per via sottocutanea n=1228 % |
Eparina 5000 U q8h per via sottocutanea n=1234 % |
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| Grave | Totale | Grave | Totale | |
| Emorragia | <1 | 7 | < 1 | 6 |
| Anemia | <1 | 3 | <1 | 3 |
| Ecchimosi | 0 | 3 | 0 | 3 |
Tabella 9: Reazioni avverse con incidenza ≥2% in pazienti trattati con Lovenox-trattati con Lovenox in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio
| Reazione avversa | Dosing Regime | |||||||||||
| Lovenox 40 mg al giorno per via sottocutanea | Lovenox 30 mg q12h per via sottocutanea n=1080 % |
Eparina 15,000 U/24h per via sottocutanea n=766 % |
Placebo q12h per via sottocutanea n=115 % |
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| Peri-periodo operativo n=288* % |
periodo di profilassi prolungato n=131† % |
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| Grave | Totale | Grave | Totale | Grave | Totale | Grave | Totale | Grave | Totale | |||
| Febbre | 0 | 8 | 0 | 0 | <1 | 5 | <1 | 4 | 0 | 3 | ||
| Emorragia | <1 | 13 | 0 | 5 | <1 | 4 | 1 | 4 | 0 | 3 | ||
| Nausea | <1 | 3 | <1 | 2 | 0 | 2 | ||||||
| Anemia | 0 | 16 | 0 | <2 | < 1 | 2 | 2 | 5 | < 1 | 7 | ||
| Edema | <1 | 2 | < 1 | 2 | 0 | 2 | ||||||
| Edema periferico | 0 | 6 | 0 | 0 | <1 | 3 | <1 | 4 | 0 | 3 | ||
| * I dati rappresentano Lovenox 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno iniziati fino a 12 ore prima dell’intervento in 288 pazienti sottoposti a sostituzione dell’anca che hanno ricevuto Lovenox peri-peri-operatorio in modo non controllato in uno studio clinico. † I dati rappresentano Lovenox 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno somministrato in cieco come profilassi estesa alla fine del periodo peri-operatorio in 131 dei 288 pazienti originari della chirurgia di sostituzione dell’anca per un massimo di 21 giorni in uno studio clinico. |
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Tabella 10: Reazioni avverse che si verificano con un’incidenza ≥2% nei pazienti trattati con Lovenox-trattati con Lovenox in pazienti medici con mobilità gravemente limitata durante la malattia acuta
| Reazione avversa | Dosing Regime | ||
| Lovenox 40 mg al giorno per via sottocutanea n=360 % |
Placebo al giorno per via sottocutanea n=362 % |
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| Dyspnea | 3.3 | 5.2 | |
| Trombocitopenia | 2.8 | 2.8 | |
| Confusione | 2.2 | 1.1 | |
| Diarrea | 2.2 | 1.7 | |
| Nausea | 2.5 | 1.7 | |
Tabella 11: Reazioni avverse con incidenza ≥2% in pazienti trattati con Lovenox-in pazienti trattati con Lovenox in trattamento di trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare
| Reazione avversa | Sistema di dosaggio | |||||
| Lovenox 1.5 mg/kg al giorno per via sottocutanea n=298 % |
Lovenox 1 mg/kg q12h per via sottocutanea n=559 % |
Heparin aPTT Adjusted Intravenous Therapy n=544 % |
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| Grave | Totale | Grave | Totale | Grave | Totale | |
| Emorragia nel sito di iniezione | 0 | 5 | 0 | 3 | <1 | <1 |
| Dolore al sito di iniezione | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 | 0 |
| Ematuria | 0 | 2 | 0 | <1 | <1 | 2 |
Eventi avversi in pazienti trattati con Lovenox-trattati con Lovenox in pazienti con angina instabile o infarto miocardico non Q-Wave
Eventi clinici non emorragici riferiti come correlati alla terapia con Lovenox si sono verificati con un’incidenza≤1%.
Eventi emorragici non gravi, principalmente ecchimosi del sito di iniezione ed ematomi, sono stati riportati più frequentemente nei pazienti trattati con Lovenox sottocutaneo che nei pazienti trattati con eparina endovenosa.
Eventi avversi gravi con Lovenox o eparina in studi aclinici in pazienti con angina instabile o infarto miocardico non Q-wave che si sono verificati ad un tasso di almeno lo 0,5% nel gruppo Lovenox sono forniti di seguito (vedi Tabella 12).
Tabella 12: Eventi avversi gravi con incidenza ≥0.5% di incidenza in pazienti trattati con Lovenox con angina instabile o infarto miocardico non Q-Wave
Reazioni avverse in pazienti trattati con Lovenox con infarto miocardico acuto di elevazione del segmento ST
In uno studio clinico in pazienti con infarto miocardico acuto di elevazione del segmento ST, la trombocitopenia si è verificata ad un tasso del 1. 5%.5%.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di Lovenox. Perché thesereactions sono riportati volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale all’esposizione al farmaco.
Ci sono state segnalazioni di formazione di ematoma epidurale o spinale con l’uso concomitante di Lovenox e anestesia spinale/epidurale o puntura spinale. La maggior parte dei pazienti aveva un catetere epidurale indwelling apostoperativo posto per l’analgesia o ricevutoadditional farmaci che interessano emostasi come i FANS. Molti degli ematomi epidurali o spinali hanno causato lesioni neurologiche, compresa la paralisi a lungo termine o permanente.
Reazioni locali al sito di iniezione (per esempio noduli, infiammazione, trasudazione), reazioni allergiche sistemiche (per esempio prurito, orticaria, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock), eruzione vescicolo-bollosa, casi di ipersensibilità cutaneovasculite, porpora, necrosi della pelle (che si verificano sia nel sito di iniezione ordistant dal sito di iniezione), trombocitosi e trombocitopenia con trombosi sono stati segnalati.
Casi di iperkaliemia sono stati riportati. La maggior parte di questi rapporti si sono verificati in pazienti che avevano anche condizioni che tendono verso lo sviluppo di iperkaliemia (ad esempio, disfunzione renale, concomitanti farmaci risparmiatori di potassio, la somministrazione di potassio, ematoma nei tessuti del corpo). Sono stati riportati anche casi molto rari di iperlipidemia, con un caso di iperlipidemia, con marcata ipertrigliceridemia, riportato in una donna incinta adiabetica; la causalità non è stata determinata.
Sono stati riportati casi di cefalea, emorragicanemia, eosinofilia, alopecia, lesioni epatiche epatocellulari e colestatiche.
È stata anche riportata osteoporosi in seguito a terapia a lungo termine.
Leggi l’intera informazione sulla prescrizione FDA per Lovenox (Enoxaparina Sodio Iniezione)