FilmEdit
Mastrantonio è apparsa per la prima volta sullo schermo in Scarface (1983) di Brian De Palma nel ruolo di Gina, sorella del Tony Montana di Al Pacino. Ha raggiunto la notorietà per il suo ruolo nominato all’Oscar e al Golden Globe in Il colore dei soldi (1986) al fianco di Paul Newman e Tom Cruise.
Altri ruoli importanti sono Slam Dance (1987), al fianco di Tom Hulce, e The January Man (1989) con Kevin Kline. Ha anche recitato nel fantascientifico The Abyss (1989) dello scrittore/regista James Cameron con Ed Harris. Ha interpretato Maid Marian nel film Robin Hood: Prince of Thieves del 1991 accanto a Kevin Costner. Ha interpretato l’avvocato figlia del personaggio di Gene Hackman in Class Action, ha recitato nel thriller del 1992 Consenting Adults e ha interpretato il capitano di una barca da pesca in The Perfect Storm (2000).
StageEdit
Mastrantonio è apparsa a Broadway in vari musical, tra cui West Side Story, Copperfield, The Human Comedy, e il revival del 2002 di Man of La Mancha, in cui ha interpretato Aldonza/Dulcinea accanto a Brian Stokes Mitchell. È apparsa nelle produzioni del New York Shakespeare Festival di Henry V, Measure for Measure e Twelfth Night. Le sue performance sul palcoscenico di New York City le hanno procurato una nomination al Tony Award e due nomination al Drama Desk Award.
Ha anche recitato in Grand Hotel al Donmar Warehouse nel West End di Londra. Nel 1984, Mastrantonio ha recitato in una performance di beneficenza di A Christmas Carol con Helen Hayes, Raul Julia, Harold Scott, F. MacIntyre Dixon, e Len Cariou al Symphony Space di New York. Sul palco, Mastrantonio ha recitato recentemente in A View from the Bridge nel ruolo di Beatrice, accanto a Ken Stott e Allan Corduner al Duke of York’s Theatre di Londra.
TelevisionEdit
Nel 1991, Mastrantonio è apparsa come Yelena in una produzione di Uncle Vanya nella serie antologica inglese Performance.
Ha avuto un ruolo ricorrente durante le stagioni 4-5 (2005-2007) del dramma televisivo Without a Trace.
Mastrantonio ha interpretato il comandante Zoe Callas nella stagione 9 (2010) di Law & Order: Criminal Intent.
A partire dall’episodio finale della stagione 1 (2012), Mastrantonio ha avuto un ruolo ricorrente in Grimm, interpretando Kelly Burkhardt, madre del protagonista dello show.
Nel 2013, è stata guest-star in Blue Bloods nell’episodio “Inside Jobs”. Ha avuto un ruolo ricorrente nel programma 2013-14 Hostages, interpretando la First Lady Mary Kincaid.
Nel 2015 è stata scritturata in un ruolo da protagonista in Limitless sulla CBS, interpretando l’agente speciale dell’FBI in carica Nasreen “Naz” Pouran, che ha debuttato il 22 settembre 2015.
Nel 2017 è stata guest star nel ruolo di Marion James, vice direttore della Central Intelligence Agency, in tre episodi di Marvel’s The Punisher su Netflix.
Dal 2018 al 2020, ha interpretato Madeline Burke nell’action drama Blindspot della NBC.