Che cosa sono le mucopolisaccaridosi?
Le mucopolisaccaridosi sono un gruppo di malattie metaboliche ereditarie causate dall’assenza o dal cattivo funzionamento di alcuni enzimi di cui il corpo ha bisogno per scomporre molecole chiamate glicosaminoglicani-lunghe catene di zuccheri (carboidrati) in ciascuna delle nostre cellule. Queste cellule aiutano a costruire ossa, cartilagini, tendini, cornee, pelle e tessuto connettivo. I glicosaminoglicani (precedentemente chiamati mucopolisaccaridi) si trovano anche nel fluido che lubrifica le nostre articolazioni.
Le persone con un disturbo di mucopolisaccaridosi o non producono abbastanza di uno degli 11 enzimi necessari per scomporre queste catene di zucchero in proteine e molecole più semplici o producono enzimi che non lavorano correttamente. Nel tempo, questi glicosaminoglicani si accumulano nelle cellule, nel sangue, nel cervello e nel midollo spinale e nei tessuti connettivi. Il risultato è un danno cellulare permanente e progressivo che colpisce l’aspetto dell’individuo, le capacità fisiche, il funzionamento di organi e sistemi e, nella maggior parte dei casi, lo sviluppo mentale. I sintomi possono essere simili o variare tra i diversi tipi di disturbo.
Le mucopolisaccaridosi sono classificate all’interno di un gruppo più ampio di disturbi chiamati malattie da accumulo lisosomiale. Si tratta di condizioni in cui un gran numero di molecole che normalmente si scompongono o degradano in pezzi più piccoli in compartimenti intracellulari chiamati lisosomi si accumulano in quantità dannose nelle cellule e nei tessuti del corpo, in particolare nei lisosomi. La funzione principale dei lisosomi è quella di digerire materiali cellulari e di altro tipo non funzionali (inclusi batteri e detriti cellulari).
Un’altra malattia da accumulo lisosomiale spesso confusa con le mucopolisaccaridosi è la mucolipidosi. In questo disturbo, vengono immagazzinate quantità eccessive di materiali grassi noti come lipidi (un altro componente principale delle cellule viventi), oltre a carboidrati più piccoli chiamati zuccheri. Gli individui con la mucolipidosi possono condividere alcune delle caratteristiche cliniche associate alle mucopolisaccaridosi (alcuni tratti del viso, anomalie della struttura ossea e danni al cervello).
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Chi è a rischio?
Le stime indicano che circa un bambino su 25.000 nati negli Stati Uniti avrà una qualche forma di mucopolisaccaridosi. Si tratta di disturbi autosomici recessivi, il che significa che solo gli individui che ereditano il gene difettoso da entrambi i genitori sono affetti. Quando entrambi i genitori hanno una copia del gene difettoso, ogni gravidanza porta con sé una possibilità su quattro che il bambino sia affetto. I genitori e i fratelli di un bambino affetto possono non avere alcun segno del disturbo. I fratelli e le sorelle non affetti e i parenti selezionati di un bambino con una delle mucopolisaccaridosi possono portare una copia del gene difettoso e potrebbero trasmetterlo ai propri figli. (L’unica eccezione è la MPS II, o sindrome di Hunter, che è un disordine recessivo X-linked. Nella MPS II, solo la madre trasmette il gene difettoso al figlio.)
In generale, i seguenti fattori possono aumentare la possibilità di avere o trasmettere una malattia genetica:
- una storia familiare di una malattia genetica
- Genitori che sono strettamente imparentati o parte di una comunità etnica o geografica distinta
- Genitori che non mostrano sintomi della malattia ma sono portatori di un gene della malattia.
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Quali sono i segni e i sintomi?
Le mucopolisaccaridosi condividono molte caratteristiche cliniche ma hanno diversi gradi di gravità. Queste caratteristiche possono o non possono essere evidenti alla nascita, ma progrediscono man mano che l’accumulo di glicosaminoglicani colpisce le ossa, la struttura scheletrica, i tessuti connettivi e gli organi. L’età di presentazione varia ampiamente.
Le complicazioni neurologiche possono includere danni ai neuroni (cellule nervose specializzate che inviano e ricevono segnali in tutto il corpo). Il dolore e l’alterazione della funzione motoria (capacità di iniziare e controllare il movimento muscolare) possono derivare da nervi compressi o radici nervose nel midollo spinale o nel sistema nervoso periferico. Il sistema nervoso periferico collega il cervello e il midollo spinale agli organi sensoriali come gli occhi e ad altri organi, muscoli e tessuti in tutto il corpo. Gli individui affetti possono avere un intelletto normale o possono avere una profonda disabilità intellettuale, possono avere un ritardo nello sviluppo o possono avere gravi problemi comportamentali. Molti individui hanno problemi di iperattività, depressione, disturbi del linguaggio e dell’udito. L’idrocefalo, un eccessivo accumulo di liquido cerebrospinale nel cervello che può causare un aumento della pressione all’interno della testa, è comune in alcune delle mucopolisaccaridosi. La cornea dell’occhio diventa spesso torbida a causa dell’accumulo intracellulare, e anche la degenerazione della retina e il glaucoma possono influenzare la visione della persona.
I sintomi fisici generalmente includono caratteristiche facciali grossolane (incluso un ponte nasale piatto, labbra spesse, e bocca e lingua allargate), bassa statura con tronco sproporzionatamente corto (nanismo), dimensioni e/o forma delle ossa anormali (displasia) e altre irregolarità scheletriche, pelle ispessita, organi allargati come il fegato o la milza, ernie, incontinenza ed eccessiva peluria. Mani corte e spesso simili ad artigli, rigidità progressiva delle articolazioni e sindrome del tunnel carpale possono limitare la mobilità e la funzione delle mani. Le infezioni respiratorie ricorrenti sono comuni, così come la malattia ostruttiva delle vie respiratorie e l’apnea ostruttiva del sonno. Molti individui affetti hanno anche malattie cardiache, che spesso coinvolgono valvole cardiache ingrossate o malate. Le persone con MPS hanno anche una durata della vita significativamente ridotta.
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Quali sono i diversi tipi di mucopolisaccaridosi?
Sono stati identificati sette tipi clinici distinti e numerosi sottotipi di mucopolisaccaridosi. Anche se ogni mucopolisaccaridosi (MPS) differisce clinicamente, la maggior parte degli individui sperimenta un periodo di sviluppo normale seguito da un declino delle funzioni fisiche e/o mentali.
MPS I è stata storicamente divisa in tre grandi gruppi basati sulla gravità dei sintomi-Hurler, Hurler-Scheie, e Scheie (in ordine decrescente di gravità). (La sindrome di Scheie era precedentemente conosciuta come MPS V prima di essere inclusa nella MPS I). La MPS I può essere vista come uno spettro continuo di malattia, con gli individui più gravemente colpiti da un lato, i meno gravemente colpiti (attenuati) dall’altro, e una vasta gamma di gravità diverse nel mezzo. Tutti gli individui con MPS I hanno un’assenza o livelli insufficienti dell’enzima alfa-L-iduronidasi, che è necessario per scomporre i glicosaminoglicani.
I bambini con MPS l spesso non mostrano sintomi alla nascita ma sviluppano complicazioni dopo il primo anno di vita. I sintomi neurologici possono includere l’idrocefalo (l’accumulo eccessivo di liquido cerebrospinale nel cervello), una testa ingrossata e cornee annebbiate con l’età del bambino. Altre complicazioni neurologiche comuni possono includere la visione compromessa e la perdita della vista, la sindrome del tunnel carpale o altre compressioni nervose e la limitazione dei movimenti articolari.
- I bambini con forme meno gravi di MPS l possono avere un’intelligenza normale o un danno mentale lieve o moderato o difficoltà di apprendimento. Alcuni bambini possono avere problemi psichiatrici. Problemi respiratori, apnea del sonno e malattie cardiache possono svilupparsi nell’adolescenza. Gli individui con la forma meno grave di MPS possono vivere fino all’età adulta, mentre altri individui in questo spettro possono vivere fino alla fine degli anni ’10 o all’inizio dei ’20. Nella forma più grave di MPS I (sindrome di Hurler), il ritardo dello sviluppo è evidente entro la fine del primo anno. I bambini di solito smettono di svilupparsi tra i 2 e i 4 anni. Questo è seguito da un progressivo declino mentale e dalla perdita di abilità fisiche. Il linguaggio può essere limitato a causa della perdita dell’udito. I sintomi fisici includono un rallentamento della crescita prima della fine del primo anno, bassa statura, anomalie scheletriche multiple, ernie, caratteristiche facciali distinte e organi ingranditi. L’alimentazione può essere difficile per alcuni bambini. I bambini con grave MPS I spesso muoiono prima dei 10 anni a causa di malattie ostruttive delle vie aeree, infezioni respiratorie o complicazioni cardiache.
MPS II (chiamata anche sindrome di Hunter) è causata dalla mancanza dell’enzima iduronato solfatasi (che scompone i glicosaminoglicani eparina solfato e dermatan solfato all’interno delle cellule). Anche se una volta era divisa in due gruppi in base alla gravità dei sintomi, la MPS II è anche considerata uno spettro continuo di malattia. L’MPS II è l’unico disordine di mucopolisaccaridosi in cui la madre da sola può passare il gene difettoso a un figlio (chiamato recessivo X-linked). La malattia si trova quasi esclusivamente nei giovani maschi, anche se sono stati riportati casi di femmine affette.
- I bambini con la forma più grave di MPS II condividono molte delle caratteristiche neurologiche e fisiche associate alla grave MPS I, ma con sintomi più lievi. L’esordio della malattia avviene di solito tra i 2 e i 4 anni. Il declino dello sviluppo è solitamente notato tra i 18 e i 36 mesi, seguito da una progressiva perdita di abilità. Altri sintomi neurologici possono includere un aumento della pressione intracranica, rigidità delle articolazioni, degenerazione della retina e perdita progressiva dell’udito. Lesioni cutanee biancastre possono essere trovate sulla parte superiore delle braccia, sulla schiena e sulla parte superiore delle gambe. La morte per malattia delle vie aeree superiori o per insufficienza cardiovascolare avviene di solito entro i 15 anni di età.
- I bambini con una forma meno grave di MPS II sono spesso diagnosticati nella seconda decade di vita. L’intelletto e lo sviluppo sociale non sono colpiti. Le caratteristiche fisiche in questi bambini sono meno evidenti e progrediscono ad un ritmo molto più lento, e i problemi scheletrici possono essere meno gravi. Gli individui con MPS II meno grave possono vivere fino a 50 anni o oltre, anche se le complicazioni respiratorie e cardiache possono contribuire alla morte prematura.
MPS III (chiamata anche sindrome di Sanfilippo) è caratterizzata da gravi sintomi neurologici che includono demenza progressiva, comportamento aggressivo, iperattività, convulsioni, alcune sordità e perdita della vista, e l’incapacità di dormire per più di poche ore alla volta. La MPS III colpisce i bambini in modo diverso e progredisce più velocemente in alcuni bambini che in altri. Lo sviluppo precoce delle abilità mentali e motorie può essere in qualche modo ritardato. I bambini colpiti mostrano un marcato declino nell’apprendimento tra i 2 e i 6 anni, seguito da un’eventuale perdita delle abilità linguistiche e dalla perdita di parte o di tutto l’udito. Questi bambini tendono a perdere prima le parole imparate, seguite dalla perdita della funzione motoria. Alcuni bambini possono non imparare mai a parlare. Con il progredire della malattia, i bambini diventano sempre più instabili sui loro piedi e la maggior parte non è in grado di camminare all’età di 10 anni.
L’aspettativa di vita nella MPS III è estremamente varia. La maggior parte degli individui con MPS III vive fino all’adolescenza, e alcuni vivono fino a 20 o 30 anni.
Ci sono quattro tipi distinti di MPS III, ognuno causato dall’alterazione di un diverso enzima necessario per scomporre completamente la catena di zucchero eparan-solfato. Esistono poche differenze cliniche tra questi quattro tipi, ma i sintomi appaiono più gravi e sembrano progredire più rapidamente nei bambini con il tipo A.
- MPS IIIA è causato dall’assenza o dall’alterazione dell’enzima eparan N-solfatasi
- MPS IIIB è causato dall’assenza o dalla carenza dell’enzima alfa-N-acetilglucosaminidasi
- MPS IIIC risulta dalla mancanza o dall’alterazione dell’enzima acetil-CoA:alfa-glucosaminide acetiltransferasi
- MPS IIID è causato dall’enzima mancante o carente N-acetilglucosamina-6-solfato.
MPS IV (chiamata anche sindrome di Morquio) ha due sottotipi che risultano dalla mancanza o dalla carenza degli enzimi N-acetilgalattosamina 6-solfatasi (tipo A) o beta-galattosidasi (tipo B) necessari per scomporre la catena di zucchero cheratan solfato. Le caratteristiche cliniche sono simili in entrambi i tipi, ma appaiono più lievi nella MPS IVB. L’esordio è tra 1 e 3 anni. Le complicazioni neurologiche includono la compressione del nervo spinale e delle radici nervose che risultano da cambiamenti scheletrici estremi e progressivi, così come la perdita dell’udito e l’annebbiamento della cornea. L’intelligenza è normale a meno che l’idrocefalo non si sviluppi e non sia trattato.
La crescita fisica rallenta e spesso si ferma intorno agli 8 anni. Tra le molte anomalie scheletriche viste negli individui con la sindrome di Morquio, le ossa che stabilizzano la connessione tra la testa e il collo possono essere malformate (ipoplasia odontoide), e una procedura chirurgica chiamata fusione dell’osso cervicale spinale può essere salvavita. Altri cambiamenti scheletrici includono uno sterno sporgente, una colonna vertebrale che è curvata da un lato all’altro e dall’indietro all’avanti, e deformità del ginocchio a tocchi (dove le ginocchia si inclinano e si toccano). Anche la respirazione limitata, la rigidità delle articolazioni e le malattie cardiache sono comuni. I bambini con la forma più grave di MPS IV possono non vivere oltre i 20 o 30 anni.
MPS VI (chiamata anche sindrome di Maroteaux-Lamy) è causata dal deficit dell’enzima N-acetilgalattosamina 4-solfatasi. La MPS VI ha una gamma variabile di sintomi gravi. Mentre i bambini di solito hanno uno sviluppo intellettuale normale, condividono molti dei sintomi fisici che si trovano nella MPS I grave. Oltre a molte delle complicazioni neurologiche viste in altri disturbi MPS, gli individui con MPS VI hanno un ispessimento della dura (la membrana che circonda e protegge il cervello e il midollo spinale) e possono diventare sordi. I problemi agli occhi includono l’annebbiamento della cornea, il glaucoma (un gruppo di disturbi che danneggiano il nervo ottico), il gonfiore del nervo ottico o del disco, e una degenerazione del nervo ottico.
La crescita è normale all’inizio ma si ferma improvvisamente intorno agli 8 anni. I cambiamenti scheletrici sono progressivi e questo limita i movimenti. Quasi tutti i bambini hanno una qualche forma di malattia cardiaca, che di solito comporta una disfunzione delle valvole.
MPS VII (chiamata anche sindrome di Sly) è una delle forme meno comuni delle mucopolisaccaridosi. Il disturbo è causato dalla carenza dell’enzima beta-glucuronidasi. Nella sua forma più rara, l’MPS VII causa la nascita di bambini con idrope fetale, in cui quantità estreme di liquido sono trattenute nel corpo. La sopravvivenza in questi casi è solitamente di pochi mesi o meno. La maggior parte dei bambini con MPS VII sono colpiti in modo meno grave. I sintomi neurologici possono includere una disabilità intellettuale da lieve a moderata all’età di 3 anni, idrocefalo, intrappolamento dei nervi, qualche perdita della vista, rigidità delle articolazioni e movimenti limitati. Oltre ai problemi scheletrici, alcuni individui possono avere ripetuti attacchi di polmonite durante i primi anni di vita. La maggior parte dei bambini con MPS VII vive fino all’adolescenza o all’età adulta.
Il disordine MPS IX deriva dalla carenza di ialuronidasi. È estremamente raro. Il movimento articolare e l’intelligenza non sono interessati. I sintomi includono masse nodulari di tessuto molle situate intorno alle articolazioni, con episodi di gonfiore doloroso delle masse di tessuto e dolore che termina spontaneamente entro 3 giorni. Altri tratti includono lievi cambiamenti facciali, bassa statura, masse multiple dei tessuti molli e qualche erosione ossea vista alla radiografia pelvica.
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Come vengono diagnosticate le mucopolisaccaridosi?
L’esame clinico e i test per rilevare l’eccesso di escrezione di mucopolisaccaridi nelle urine sono i primi passi nella diagnosi di una malattia MPS. I test enzimatici (test di una varietà di cellule o del sangue in coltura per la carenza di enzimi) sono necessari per fornire una diagnosi definitiva. La diagnosi prenatale tramite amniocentesi e prelievo dei villi coriali può verificare se un feto è affetto dal disturbo. La consulenza genetica può aiutare i genitori con una storia familiare di MPS a determinare se sono portatori del gene mutato che causa i disturbi.
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Come vengono trattate le mucopolisaccaridosi?
Al momento non esiste una cura per questi disturbi. Le cure mediche sono dirette a trattare le condizioni sistemiche e a migliorare la qualità della vita della persona. I cambiamenti nella dieta non impediranno la progressione della malattia.
La chirurgia può aiutare a drenare il liquido cerebrospinale in eccesso dal cervello e a liberare i nervi e le radici nervose compresse da anomalie scheletriche e di altro tipo. I trapianti di cornea possono migliorare la visione negli individui con un significativo intorbidimento della cornea. La rimozione delle tonsille e delle adenoidi può migliorare la respirazione tra gli individui con disturbi ostruttivi delle vie aeree e apnea del sonno. Alcune persone possono richiedere l’inserimento chirurgico di un tubo endotracheale per aiutare la respirazione.
Le terapie enzimatiche sostitutive sono attualmente in uso per MPS I, MPS II, MPS IVA, MPS VI, e MPS VII, e sono in fase di sperimentazione in altri disturbi MPS. La terapia enzimatica sostitutiva comporta una soluzione endovenosa contenente un enzima che è carente o mancante nel corpo. Non cura le manifestazioni neurologiche della malattia, ma si è dimostrata utile nel ridurre i sintomi non neurologici e il dolore.
Il trapianto di midollo osseo (BMT) e il trapianto di sangue del cordone ombelicale (UCBT) hanno avuto un successo limitato nel trattamento delle mucopolisaccaridosi. Le caratteristiche fisiche anormali, tranne quelle che riguardano lo scheletro e gli occhi, possono essere migliorate, ma i risultati neurologici sono variati. BMT e UCBT sono procedure ad alto rischio e di solito vengono eseguite solo dopo che i membri della famiglia ricevono una valutazione e una consulenza approfondite.
La terapia fisica e l’esercizio quotidiano possono ritardare i problemi articolari e migliorare il movimento.
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Che ricerca viene fatta?
La missione del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) è di ricercare le conoscenze fondamentali sul cervello e sul sistema nervoso e di utilizzare tali conoscenze per ridurre il peso delle malattie neurologiche. Il NINDS è una componente del National Institutes of Health, il principale sostenitore della ricerca biomedica nel mondo.
Molto di quello che sappiamo sulla biochimica delle mucopolisaccaridosi è stato scoperto al NIH dalla dottoressa Elizabeth Neufeld.
NINDS, insieme ad altri istituti NIH, sostiene il Lysosomal Disease Network, una rete di centri che affronta alcune delle principali sfide nella diagnosi, gestione e terapia delle malattie, comprese le mucopolisaccaridosi. I centri stanno conducendo studi longitudinali sulla storia naturale e/o sul trattamento di questi disturbi. Ulteriori studi enfatizzeranno l’analisi quantitativa della struttura e della funzione del sistema nervoso centrale, così come lo sviluppo di biomarcatori (segni che possono indicare la diagnosi o la progressione di una malattia) per questi disturbi.
La ricerca finanziata da NINDS ha dimostrato che la terapia genica somministrata per via virale in modelli animali delle mucopolisaccaridosi può fermare l’accumulo di materiali di stoccaggio nelle cellule cerebrali e migliorare l’apprendimento e la memoria. Nessuna terapia genica per i disordini MPS è stata approvata per l’uso clinico in questo momento, ma diversi studi stanno attivamente reclutando pazienti (vedi www.clinicaltrials.govand ricerca usando i termini “mucopolisaccaridosi” e “terapia genica”). I ricercatori stanno pianificando ulteriori studi per capire come la terapia genica induce il recupero della funzione mentale in questi modelli animali. Potrebbero passare anni prima che tale trattamento sia disponibile per gli esseri umani.
Gli scienziati stanno lavorando per identificare i geni associati alle mucopolisaccaridosi e prevedono di testare nuove terapie in modelli animali e umani. I modelli animali sono anche utilizzati per studiare le terapie che sostituiscono gli enzimi mancanti o insufficienti necessari per abbattere le catene di zucchero. Gli studi stanno studiando la terapia di sostituzione dell’enzima per invertire o arrestare il declino neurologico nelle mucopolisaccaridosi.
Gli scienziati sanno che la malattia di Hurler è causata da una mutazione senza senso (un punto in una mutazione del DNA che risulta in una proteina incompleta e solitamente malfunzionante). Gli scienziati finanziati dal NINDS stanno testando due farmaci in un modello animale per vedere se i farmaci possono sopprimere le mutazioni senza senso e ripristinare abbastanza proteine funzionali per ridurre la progressione della malattia.
NINDS, insieme ad altri istituti e centri NIH, sta conducendo uno studio a lungo termine dei disturbi MPS per ottenere informazioni che informeranno più accuratamente gli individui dei potenziali esiti neurocomportamentali, nonché sviluppare misure sensibili della progressione della malattia e del trattamento. Altri ricercatori sperano di usare un sistema di sorveglianza basato sul telefono per raccogliere informazioni sui bambini a cui è stata diagnosticata una malattia da accumulo lisosomiale e seguire e capire più accuratamente i cambiamenti nello sviluppo e nel comportamento.
Gli scienziati sperano anche di identificare i biomarcatori (segni che aiutano a diagnosticare una malattia o a monitorare la sua progressione) per le mucopolisaccaridosi.
Più informazioni sulla ricerca sulle mucopolisaccaridosi sostenuta dal NINDS e da altri istituti e centri NIH possono essere trovate usando NIH RePORTER (www.projectreporter.nih.gov), un database ricercabile di progetti di ricerca attuali e passati sostenuti dal NIH e da altre agenzie federali. RePORTER include anche link a pubblicazioni e risorse di questi progetti. Inserisci il termine “mucopolisaccaridosi” per iniziare la ricerca.
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Dove posso ottenere maggiori informazioni?
Per informazioni sulle mucopolisaccaridosi e altri disturbi neurologici o programmi di ricerca finanziati dal NINDS, contatta l’Istituto Brain Resources and Information Network (BRAIN) a:
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
800-352-9424
Più informazioni sulle mucopolisaccaridosi sono disponibili presso le seguenti organizzazioni:
National MPS Society, Inc.
PO Box 14686
Durham, NC 27709-4686
919-806-0101
877-677-1001
Hide and Seek Foundation for Lysosomal Disease Research/SOAR
6475 East Pacific Coast Highway, Suite 466
Long Beach, CA 90803
844-762-7672
Hunter’s Hope Foundation
21 Princeton Plaza, Suite 12
P.O. Box 643
Orchard Park, NY 14127
716-667-1200
National Organization for Rare Disorders (NORD)
55 Kenosia Avenue
Danbury, CT 06810
203-744-0100
National Tay-Sachs and Allied Diseases Association
2001 Beacon Street
Suite 204
Boston, MA 02135
617-277-4463
800-906-8723
ClinicalTrials.gov
Un database di studi clinici in tutto il mondo.
Genetic and Rare Diseases Information Center
National Center for Advancing Translational Sciences/NIH
U.S. National Library of Medicine
National Institutes of Health
8600 Rockville Pike
Bethesda, MD 20894
301-594-5983
888-346-3656
“Mucopolisaccaridosi Fact Sheet”, NINDS, Data di pubblicazione: novembre 2019
NIH Publication No. 19-NS-5115
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Mucopolisacaridosi
Preparato da:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health/DHHS
Bethesda, MD 20892
Il materiale sanitario del NINDS viene fornito solo a scopo informativo e non rappresenta necessariamente l’approvazione o una posizione ufficiale del National Institute of Neurological Disorders and Stroke o di qualsiasi altra agenzia federale. Il consiglio sul trattamento o la cura di un singolo paziente dovrebbe essere ottenuto attraverso la consultazione di un medico che ha visitato quel paziente o ha familiarità con la storia medica di quel paziente.
Tutte le informazioni preparate dal NINDS sono di pubblico dominio e possono essere liberamente copiate. È gradito il credito al NINDS o al NIH.